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표제지

목차

약어 12

국문초록 13

I. 서론 15

1. 연구배경 15

2. 이론적 배경 18

2.1. 실리콘오일의 체내 동태 및 안전성 18

2.2. 국·내외 관련 규정 20

2.3. 기존 분석방법 23

2.4. 실리콘오일 라만밴드 26

2.5. 라이브러리 매칭률 개선을 위한 통계적 방법 27

2.6. 모델링 방법 28

3. 연구목적 및 범위 30

II. 실험방법 32

1. 시료 및 전처리 32

2. 분석기기 및 소프트웨어 34

3. 스펙트럼 전처리 및 모델링 35

IV. 결과 및 고찰 36

1. 표준품 라만스펙트럼 수집 36

2. 시판품 중 실리콘오일 분석 40

2.1. 실리콘오일의 분석 40

2.2. 유출된 실리콘오일 입자 크기 검토 48

2.3. 주성분과 실리콘오일의 상호작용 가능성 검토 53

3. 실린지 기벽 측정 66

3.1. 실린지 기벽 내 실리콘오일 분포 확인 66

3.2. 실린지 스펙트럼에서 실리콘오일 피크 추출 71

4. 라이브러리 매칭률 개선 73

V. 결론 및 제언 79

참고문헌 81

ABSTRACT 88

표목차

Table 1. Regulations on the management of leached silicone oil particles from pharmaceutical containers in major countries 22

Table 2. Characteristic Raman bands of Silicone oil 26

Table 3. Analytical method applied to front opened filtrated debris for commercial product 45

Table 4. Analysis method applied to back opened filtrated debris for commercial product 45

Table 5. Size measurement and distribution of silicone oil particles leached from the container 49

Table 6. Analytical conditions and HQI analysis results for each type of silicone oil leached from the container 52

그림목차

Figure 1. Schematic diagram of research background and management method for detecting leached silicone oil... 17

Figure 2. a) A picture of the commercial drug used in this study (source: Daehan Pharmaceutical Industry homepage), b)... 33

Figure 3. Raman spectrum of standard polydimethylsiloxane (PDMS) 36

Figure 4. Raman spectrum of sodium chloride powder 38

Figure 5. Raman spectrum of silicone oil and sodium chloride powder mixture 39

Figure 6. Microscopic images of silicone oil from the commercial product on the filter 40

Figure 7. Raman spectrum of the leached silicone oil from the commercial product 41

Figure 8-1. Raman spectra according to variation of excitation power under setting analytical conditions for silicone... 43

Figure 8-2. Raman spectra according to variation of excitation power under setting analytical condition for silicone... 44

Figure 9. Peak assign for the leached silicone oil in Raman spectrum of commercial isotonic sodium chloride... 47

Figure 10. Size distribution of silicone oil particles leached from the container 50

Figure 11. Raman spectrum of the silicone oil with calcium salt in the commercial product 53

Figure 12. a) Microscopic image and b) Raman spectrum of the NaCl powder with the calcium salt 55

Figure 13-1. The result of XY mapping analysis showing the highest intensity of filter peak in the measurement of sample mixed... 57

Figure 13-2. The result of XY mapping analysis showing the highest intensity of calcium salt peak in the measurement of sample... 58

Figure 13-3. The result of XY mapping analysis showing the highest intensity of silicone oil peak(2906 cm-1) in the...[이미지참조] 59

Figure 13-4. The result of XY mapping analysis showing the highest intensity of silicone oil peak(2966 cm-1) in the...[이미지참조] 60

Figure 14. Results of XZ mapping analysis of commercially available product filtered debris analyzed from white... 62

Figure 15-1. As a result of measuring the filtered debris of commercial product by XYZ mapping and analyzing... 64

Figure 15-2. As a result of measuring the filtered debris of commercial product by XYZ mapping and analyzing... 65

Figure 16. Microscopic images of the inside wall of the syringe barrel. a) plastic and b) silicone oil 66

Figure 17. Raman spectrum of the plastic from the inside wall of the syringe barrel 67

Figure 18. Raman spectrum of the silicone oil from the inside wall of the syringe barrel 67

Figure 19-1. The mapping analysis result of the same site measurement cross-section inside the barrel of the... 69

Figure 19-2. The mapping analysis result of the same site measurement cross-section inside the barrel of the... 70

Figure 20. Microscopic image and XY mapping analysis result of the cross-section measurement site inside the... 71

Figure 21. Raw spectrum and subtracted silicone oil spectrum from XY mapping analysis for cross-section inside of... 72

Figure 22-1. The partial least squares regression (PLSR) - leverage correction (LC) model for hit quality... 74

Figure 22-2. The partial least squares regression (PLSR) - cross Validation (CV) model for hit quality... 75

Figure 23. Box and whisker plot of the predicted hit quality indexes for the PLSR-LC model. MSC : multiplicative... 77

초록보기

실리콘오일은 내열성 및 내한성 등 물질 특성, 경제성 등을 고려하여 프리필드실린지에 윤활제로 많이 사용되고 있다. 국외에서는 프리필드실린지를 사용하는 바이오의약품에서는 실리콘오일과의 응집으로 인해 실리콘의 영향이 적은 용기의 사용을 권고하고 있으나 케미컬의약품에서는 적용되고 있지 않다. 프리필드실린지 용기를 사용하는 케미컬의약품에서도 실리콘오일 무처리 또는 저감화 용기를 사용의 필요성을 검토하기 위해 생리식염주사에서 실리콘오일 유출 여부 및 원인 조사를 라만분광분석법으로 수행하였다.

물질 특성 확인을 위해 실리콘오일 표준품, 염화나트륨 분말 표준품, 두 물질의 혼합물을 라만 분광분석법으로 측정하여 주요 밴드가 확인되는 스펙트럼을 얻었다. 프리필드실린지형 생리식염주사액 시판품을 앞, 뒤로 개봉하여 각각 금속필터에 여과하고 남은 잔여물을 라만분광분석법으로 측정하여 각각 96건, 4건의 유출된 실리콘오일을 확인할 수 있었다. 실린지를 앞으로 개봉하여 측정한 96건의 유출된 실리콘오일은 1-14 um의 입자 크기로 나타났다. 시판 의약품의 실리콘오일 스펙트럼에서 주성분과의 약제학적 상호 작용을 의미하는 특징적인 피크가 확인되었다. 특징적인 피크가 주성분 유래임을 주성분 표준품을 통해 확인하였으며, 유출물의 맵핑 분석을 통해 물리적으로 혼합되어 있는 상태임을 확인하였다. 주사기 단면 내부를 맵핑 분석하여 실리콘오일의 분포 및 두께가 균일하지 않음을 확인하였다. 추가적으로 표준 스펙트럼과의 일치도를 높이기 위해 스펙트럼을 다양한 전처리를 실시하였고, Partial least square regression(PLSR)-Leverage Correction(CO) 모델에 스펙트럼을 Smoothing과 1차 미분 전처리를 했을 때 Hit quality index(HQI)가 가장 많이 개선되는 것으로 나타났다.

동 연구에서 케미컬의약품의 프리필드실린지에는 실리콘오일의 저감화 방법은 적용되지 않음이 확인되었다. 시판 의약품에서 주사용기 유래 실리콘 오일이 검출되었고, 주성분의 특징적인 피크가 실리콘오일 스펙트럼에서 확인되었으며, 주사기 내부 벽 실리콘오일의 불균일성 등을 통해 케미컬의 약품에서도 주성분과 실리콘오일의 약제학적 상호작용 가능성을 제시하였다. 앞으로 약제학적 상호작용에 대한 명확한 연구 및 이로 인한 인체 위해도 평가 연구를 통해 케미컬의약품에도 실리콘오일 저감화 실린지 사용 등에 대한 검토가 필요할 것으로 사료된다.

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