국회도서관 서비스 이용에 대한 안내를 해드립니다.
검색결과 (전체 1건)
원문 있는 자료 (1)열기
원문아이콘이 없는 자료는 국회도서관에 방문하여 책자로만 이용이 가능합니다.
목차보기더보기
Title Page
국문초록
Abstract
Contents
Introduction 12
Materials and Methods 22
Cells and materials 22
Cell viability assay 23
Western blot 23
Phospho-receptor tyrosine kinase (RTK) array analysis 24
Cell cycle analysis 25
Immunofluorescence 26
Soft agar assay 26
Immunodetection of incorporation of 5'-bromo-2'- deoxyuridine (BrdU) 26
Migration assay 27
Tumor xenograft study 27
Immunohistochemistry 28
Statistical analysis 29
Results 30
Synthesis of KRC-327 and its binding mode to c-Met 30
KRC-327 inhibits c-Met phosphorylation and c-Met signaling pathways 31
KRC-327 inhibits the proliferation of c-Met-dependent cancer cells 31
KRC-327 selectively inhibits the ligand dependent c-Met activity 32
KRC-327 inhibits cell proliferation through G0/G1 arrest 33
KRC-327 suppressed tumor growth in a xenograft model together with in vivo anti-proliferative effects 34
Discussion 35
Reference 40
APPENDIX 63
Table 1. FDA approved monoclonal antibodies 14
Table 2. FDA approved small molecular inhibitors 15
Table 3. HGF and c-Met expression in a variety of carcinomas 19
Table 4. HGF/c-Met pathway inhibitors in development 20
Fig. 1. Statistics of main cause of mortality in Korea from 2003 to 2010. 12
Fig. 2. Structure of c-Met 16
Fig. 3. Major down-stream signaling pathway of c-Met 18
Fig. 4. Chemical structure and docking mode of KRC-327. 46
Fig. 5. Effect of KRC-327 on the c-Met activation and its downstream signaling pathway in the MKN-45 human gastric cancer cell line. 47
Fig. 6. Effect of KRC-327 on the cell viability of human cancer cell lines with/without c-Met expression. 49
Fig. 7. Effect of KRC-327 on HGF-induced cell proliferation, anchorage-independent cancer cell growth, and cell migration. 53
Fig. 8. Effect of KRC-327 on cell cycle in MKN-45 cells. 56
Fig. 9. In vivo effect of KRC-327 in MKN-45 human gastric cancer cell-derived mouse xenograft model. 58
Fig. 10. Liver toxicity by KRC-327 treatment in plasma of MKN-45 human gastric cancer cell-derived mouse xenograft model. 62
초록보기 더보기
c-Met은 hepatocyte growth factor (HGF)/scatter factor (SF)에 높은 친화성을 갖는 receptor tyrosine kinase (RTK)의 한 종류로, 위암, 백혈병, 흑색종, 폐암 등의 고형암에서 주로 발견되며 암의 침윤과 전이에 직접적으로 관련되어 있다고 알려져 있다. 따라서 본 연구에서는 최근에 개발한 새로운 c-Met 저해제인 KRC-327의 암세포에서의 효능과 그 기전을 in vitro와 in vivo에서 실험하였다.
먼저 KRC-327의 c-Met의 활성화 및 그 하위 신호전달에 미치는 영향을 확인한 결과 KRC-327은 낮은 농도부터 농도 의존적으로 c-Met의 활성도 및 하위 신호전달을 억제하는 것을 확인 할 수 있었다.
또한, KRC-327은 MTS assay를 이용한 실험에서 c-Met이 과발현 된 암세포의 성장을 억제하였고, c-Met의 리간드인 HGF에 의해 암세포들이 활성화 되어 성장, 전이되는 것을 저해하는 것을 확인하였다.
KRC-327은 c-Met이 과발현 된 세포의 세포주기에도 영향을 미쳤는데, 24시간동안 KRC-327을 처리한 세포군에서 G0/G1 arrest를 통한 세포주기의 arrest를 일으켰는데 이것은 주로 Cyclin D1의 감소 및 p21과 p27 단백질의 축적을 통해서 일어나는 것으로 확인되었다. 그러나 세포사멸과 관련된 단백질, 즉 PARP, Cleaved-caspase-3는 변화가 없었는데, 이것은 KRC-327의 항암효과가 주로 세포의 증식과 분화를 억제함으로써 일어난다는 것을 의미한다.
In vivo 실험에서는 누드마우스에 c-Met이 과발현 된 사람의 위암세포인 MKN-45를 이종 이식하여 모델을 만들었으며, KRC-327을 100mg/kg씩 17일동안 매일 경구투여 하였을 때 이식된 고형암의 성장억제가 특이할 만한 독성 없이 일어났음을 알 수 있었다. 또한 암조직을 면역염색법으로 관찰하였을 때는 KRC-327을 처리한 군에서는 활성화 된 c-Met과 세포 증식과 관련된 인자들인 PCNA, p-STAT3, p-Akt, p-Mek의 발현이 감소하였다.
이 결과를 종합해 볼 때, KRC-327은 c-Met이 발현된 암 종에 대해 항암효과를 갖는데 이것은 주로 세포의 증식을 억제하는 메카니즘을 통해서 일어나며, 또한 HGF 의존적으로 일어나는 암세포의 성장과 전이를 억제하였다. 따라서 KRC-327은 c-Met을 표적으로 하는 새로운 표적치료제 로서의 가능성을 보였다.
원문구축 및 2018년 이후 자료는 524호에서 직접 열람하십시요.
도서위치안내: / 서가번호:
우편복사 목록담기를 완료하였습니다.
* 표시는 필수사항 입니다.
* 주의: 국회도서관 이용자 모두에게 공유서재로 서비스 됩니다.
저장 되었습니다.
로그인을 하시려면 아이디와 비밀번호를 입력해주세요. 모바일 간편 열람증으로 입실한 경우 회원가입을 해야합니다.
공용 PC이므로 한번 더 로그인 해 주시기 바랍니다.
아이디 또는 비밀번호를 확인해주세요