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Title Page
국문초록
Abstract
Contents
Introduction 12
Materials and Methods 22
Cells and materials 22
Cell viability assay 23
Western blot 23
Phospho-receptor tyrosine kinase (RTK) array analysis 24
Cell cycle analysis 25
Immunofluorescence 26
Soft agar assay 26
Immunodetection of incorporation of 5'-bromo-2'- deoxyuridine (BrdU) 26
Migration assay 27
Tumor xenograft study 27
Immunohistochemistry 28
Statistical analysis 29
Results 30
Synthesis of KRC-327 and its binding mode to c-Met 30
KRC-327 inhibits c-Met phosphorylation and c-Met signaling pathways 31
KRC-327 inhibits the proliferation of c-Met-dependent cancer cells 31
KRC-327 selectively inhibits the ligand dependent c-Met activity 32
KRC-327 inhibits cell proliferation through G0/G1 arrest 33
KRC-327 suppressed tumor growth in a xenograft model together with in vivo anti-proliferative effects 34
Discussion 35
Reference 40
APPENDIX 63
Table 1. FDA approved monoclonal antibodies 14
Table 2. FDA approved small molecular inhibitors 15
Table 3. HGF and c-Met expression in a variety of carcinomas 19
Table 4. HGF/c-Met pathway inhibitors in development 20
Fig. 1. Statistics of main cause of mortality in Korea from 2003 to 2010. 12
Fig. 2. Structure of c-Met 16
Fig. 3. Major down-stream signaling pathway of c-Met 18
Fig. 4. Chemical structure and docking mode of KRC-327. 46
Fig. 5. Effect of KRC-327 on the c-Met activation and its downstream signaling pathway in the MKN-45 human gastric cancer cell line. 47
Fig. 6. Effect of KRC-327 on the cell viability of human cancer cell lines with/without c-Met expression. 49
Fig. 7. Effect of KRC-327 on HGF-induced cell proliferation, anchorage-independent cancer cell growth, and cell migration. 53
Fig. 8. Effect of KRC-327 on cell cycle in MKN-45 cells. 56
Fig. 9. In vivo effect of KRC-327 in MKN-45 human gastric cancer cell-derived mouse xenograft model. 58
Fig. 10. Liver toxicity by KRC-327 treatment in plasma of MKN-45 human gastric cancer cell-derived mouse xenograft model. 62
초록보기 더보기
c-Met은 hepatocyte growth factor (HGF)/scatter factor (SF)에 높은 친화성을 갖는 receptor tyrosine kinase (RTK)의 한 종류로, 위암, 백혈병, 흑색종, 폐암 등의 고형암에서 주로 발견되며 암의 침윤과 전이에 직접적으로 관련되어 있다고 알려져 있다. 따라서 본 연구에서는 최근에 개발한 새로운 c-Met 저해제인 KRC-327의 암세포에서의 효능과 그 기전을 in vitro와 in vivo에서 실험하였다.
먼저 KRC-327의 c-Met의 활성화 및 그 하위 신호전달에 미치는 영향을 확인한 결과 KRC-327은 낮은 농도부터 농도 의존적으로 c-Met의 활성도 및 하위 신호전달을 억제하는 것을 확인 할 수 있었다.
또한, KRC-327은 MTS assay를 이용한 실험에서 c-Met이 과발현 된 암세포의 성장을 억제하였고, c-Met의 리간드인 HGF에 의해 암세포들이 활성화 되어 성장, 전이되는 것을 저해하는 것을 확인하였다.
KRC-327은 c-Met이 과발현 된 세포의 세포주기에도 영향을 미쳤는데, 24시간동안 KRC-327을 처리한 세포군에서 G0/G1 arrest를 통한 세포주기의 arrest를 일으켰는데 이것은 주로 Cyclin D1의 감소 및 p21과 p27 단백질의 축적을 통해서 일어나는 것으로 확인되었다. 그러나 세포사멸과 관련된 단백질, 즉 PARP, Cleaved-caspase-3는 변화가 없었는데, 이것은 KRC-327의 항암효과가 주로 세포의 증식과 분화를 억제함으로써 일어난다는 것을 의미한다.
In vivo 실험에서는 누드마우스에 c-Met이 과발현 된 사람의 위암세포인 MKN-45를 이종 이식하여 모델을 만들었으며, KRC-327을 100mg/kg씩 17일동안 매일 경구투여 하였을 때 이식된 고형암의 성장억제가 특이할 만한 독성 없이 일어났음을 알 수 있었다. 또한 암조직을 면역염색법으로 관찰하였을 때는 KRC-327을 처리한 군에서는 활성화 된 c-Met과 세포 증식과 관련된 인자들인 PCNA, p-STAT3, p-Akt, p-Mek의 발현이 감소하였다.
이 결과를 종합해 볼 때, KRC-327은 c-Met이 발현된 암 종에 대해 항암효과를 갖는데 이것은 주로 세포의 증식을 억제하는 메카니즘을 통해서 일어나며, 또한 HGF 의존적으로 일어나는 암세포의 성장과 전이를 억제하였다. 따라서 KRC-327은 c-Met을 표적으로 하는 새로운 표적치료제 로서의 가능성을 보였다.
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