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표제지
국문요약
목차
서론 9
대상 및 방법 12
1. 대상 환자 12
2. 방법 14
1. 혈청 ALT 및 e 항원/항체 14
2. 혈청 HBV DNA 정량 14
3. 중합효소영역의 유전자 변이 14
4. 유전자형 검사 19
5. 통계 분석 21
결과 22
1. YMDD 변이(rtM204I / rtM204V)와 rtL80V/I, rtL180M 변이의 연관성 22
2. 치료 1 년 후 아데포비어의 항바이러스 효과 24
3. e 항원 유무에 따른 항바이러스 효과 24
4. YMDD 변이에 따른 항바이러스 효과 28
5. rtL80V/I 변이에 따른 항바이러스 효과 32
6. rtL180M 변이에 따른 항바이러스 효과 36
고찰 40
결론 45
참고문헌 46
Abstract 50
Table 1. Baseline Characteristics of Study Patients 13
Table 2. Primers for Sequencing of HBV DNA Polymerase Domain 16
Table 3. Antiviral Responses of 1 Year-ADV Therapy According to the Presence of HBeAg 26
Table 4. Antiviral Responses of 1 Year-ADV Therapy According to YMDD Mutations 30
Table 5. Antiviral Responses of 1 Year-ADV Therapy According to the Presence of rtL80V/I Mutation 34
Table 6. Antiviral Responses of 1 Year-ADV Therapy According to the Presence of rtL180M Mutation 38
Fig 1. Sequencing of HBV DNA polymerase at YMDD motif (rt204). 17
Fig 2. Sequencing of HBV DNA polymerase domain at rt80 and rt180. 18
Fig 3. Genotyping of HBV using RFLP. 20
Fig 4. Associations of YMDD mutations with rtL80V/I and/or rtL180M. 23
Fig 5. Serial changes of mean serum HBV DNA levels according to the presence of HBeAg. 25
Fig 6. Cumulative occurrence rate of viral breakthrough according to the presence of HBeAg. 27
Fig 7. Serial changes of mean serum HBV DNA levels according to YMDD mutations. 29
Fig 8. Cumulative occurrence rate of viral breakthrough according to YMDD mutations. 31
Fig 9. Serial changes of mean serum HBV DNA levels according to the presence of rtL80V/I mutation. 33
Fig 10. Cumulative occurrence rate of viral breakthrough according to the presence of rtL80V/I mutation. 35
Fig 11. Serial changes of mean serum HBV DNA levels according to the presence of rtL180M mutation. 37
Fig 12. Cumulative occurrence rate of viral breakthrough according to the presence of rtL180M mutation. 39
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연구배경: 만성 B 형 간염에 사용되는 경구용 뉴클레오시드 유사체인 라미부딘(lamivudine)은 장기투여에 따른 약제내성 발생률이 5 년에 60-70%에 이를 정도로 매우 높으며 이는 치료실패로 이어질 수 있다. 라미부딘 내성은 주로 HBV (hepatitis B virus) DNA 중합효소(polymerase)의 역전사효소(reverse transcriptase) 내C 도메인의 YMDD 변이(rtM204V/I)에 기인하며, 그 외 보상변이로 rtL80V/I,rtL180M 변이가 존재한다. 아데포비어(adefovir dipivoxil)는 초치료나 라미부딘 내성 만성 B 형 간염 환자에서 모두 효과적인 치료제로 알려져 있지만 라미부딘 내성 환자에 교체 투여될 경우 아데포비어의 내성 발생률이 초치료에 비해 매우 높다는 사실이 알려져 있다. 하지만 라미부딘 내성 변이에 따른 아데포비어의 항 바이러스 효과가 어떤 차이를 보이는지는 잘 알려져 있지 않다. 이에 라미부딘치료 후 발생한 rtM204V/I, rtL80V/I, rtL180M 변이가 아데포비어의 치료 효과에어떤 영향을 미치는지를 분석하고자 하였다.
대상 및 방법: 만성 B 형 간염으로 라미부딘 치료 중 바이러스 반등현상(viralrebound)을 경험하고 rtM204V/I 변이가 확인된 환자 중 아데포비어로 교체하여 1년 이상 투여한 97 명의 환자를 대상으로 하였다. 감염된 B 형 간염 바이러스의 유전자형은 모두 C 형(genotype C)이었다. 전체 환자 중 남자 82 명(84.5%), 여자15 명(15.5%)이었으며, 평균 연령은 44 세(20-65 세)였다. YMDD 돌연변이의 형태는 rtM204I 가 63 명(65%), rtM204V 가 27 명(28%), rtM204I 와 rtM204V 변이를 모두 가진 환자가 7 명(7%)이었다. YMDD 돌연변이 외에 rtL80V/I 변이가 66 명(68%),rtL180M 변이가 67 명(69%)이었다. 치료 전 혈청 HBV DNA 의 평균값은 7.86 ±1.17 Log10 copies/mL 이었고 혈청 ALT (alanine aminotransferase)의 중앙값은 134 IU/L(range, 50-1756)였다. e 항원(HBeAg)은 80 명(83%)에서 양성이었다. HBV DNA 의 정량은 real time PCR 법으로 하였고 치료 전 중합효소영역의 유전자 변이는 PCR후 염기서열분석(sequencing)법으로 확인하였다. 유전자형 분석은 RFLP 법으로 하였다.
결론: 라미부딘 내성 만성 B 형 간염 환자에서 rtL80V/I 변이가 동반된 경우 혈청 HBV DNA 의 감소 정도가 적었고, rtL180M 변이가 동반된 경우 바이러스 돌파현상의 누적 발생률이 높았다. 아데포비어 치료 전에 존재하는 역전사효소 영역의rtL80V/I 변이는 아데포비어의 항바이러스 효과 감소와 연관이 있으며, rtL180M 변이는 높은 바이러스 돌파현상과 관련된다. 그러므로 YMDD 변이의 종류보다는 보상변이인 rtL80V/I 나 rtL180M 변이의 유무에 따라 차별화된 항바이러스 치료 전략을 수립해야 할 것으로 생각된다.
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