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논문명/저자명
한국인에서 플라즈미노젠 유전자의 Ala601-Thr돌연변이 검색과 5'flanking부위 염기서열 규명/ 이승무 인기도
발행사항
서울: 연세대학교 대학원, 2003.2
청구기호
TD 616.15 ㅇ771ㅎ
형태사항
26 p. ; 26 cm
자료실
전자자료
제어번호
KDMT1200334793
주기사항
학위논문(박사) -- 연세대학교 대학원, 의학, 2003.2
원문

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표제지

목차

국문요약 8

I. 서론 10

II. 재료 및 방법 11

1. 검체 11

가. 대상 11

나. 검체 11

2. 플라즈미노젠 혈장 활성도 측정 12

3. 플라즈미노젠 혈장 항원 측정 12

4. Ala601-Thr 돌연변이 검사 12

가. 직접 염기서열분석 12

나. RFLP (Restriction fragment length polymorphism) 13

5. 5' flanking 부위의 유전형(haplotype) 및 대립인자(allele)의 분포 13

가. 직접 염기서열분석 13

나. RFLP 14

6. 통계학적 처리 14

III. 결과 15

1. 혈장 플라즈미노젠 활성도 측정 결과 15

2. 혈장 플라즈미노젠 항원량 측정 결과 16

3. Ala601-Thr 돌연변이 검사 결과 17

가. 염기서열분석을 이용한 Ala601-Thr 돌연변이 검색 결과 17

나. RFLP에 의한 Ala601-Thr 돌연변이 확인 검사 결과 17

다. Ala601-Thr 돌연변이 양성 이상플라즈미노젠혈증 환자의 임상소견 20

4. 5' flanking 부위의 유전형(genotype)과 대립인자(allele)의 빈도 21

5. 5' flanking 부위의 유전형과 관상동맥질환과의 연관성 22

IV. 고찰 23

V. 결론 26

VI. 참고문헌 27

Abstract 31

Table 1. Plasma plasminogen activity(%) in normal subjects and patients with thrombosis 15

Table 2. Distribution of plasminogen activity levels in normal subjects and patients with thrombosis 16

Table 3. Distribution of plasminogen antigen levels and Ala601-Thr mutation in patients with low plasminogen activity 17

Table 4. Detection of Ala601-Thr mutations in patients with thrombosis and hypoplasminogenemia 20

Table 5. Genotypes and allelic frequency in 5' flanking region in patients with thrombosis 21

Fig. 1. Detection of Ala601-Thr mutation in the plasminogen gene. DNA sequence of exon 15 from the patient with dysplasminogenemia (upper panel) and a normal control... 18

Fig. 2. Results of restriction fragment length polymorphism (RFLP) for Ala601-Thr mutation in the plasminogen gene. Agarose gel electrophoresis of Fnu4HI digest (360 bp into 230... 19

Fig. 3. Results of polymorphisms in the 5' flanking region of the plasminogen gene in subjects with Ala601-Thr mutation. Agarose gel electrophoresis of AflII digest (872 bp into 713 bp and 159 bp)... 22

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 혈전증 원인의 하나인 플라즈미노젠 결핍증은 혈장 플라즈미노젠 항원량과 활성도가 같이 감소하는 저플라즈미노젠혈증 (hypoplasminogenemia)과 항원량은 정상이나 플라즈미노젠의 기능이상으로 활성도만 감소하는 이상플라즈미노젠혈증 (dysplasminogenemia : dysPLGemia)의 두 가지 유형이 있다. 1996년 Tsutsumi 등은 일본인 125 가계 158 예의 이상플라즈미노젠혈증을 대상으로 시행한 연구에서 Ala601-Thr 돌연변이가 118 가계(94%)에서 발견되었으며 이 중 27%에서 혈전증이 동반됨을 보고한 바 있다. 또한 Kida 등은 일본인에서 플라즈미노젠 유전자의 5' flanking 부위의 염기서열 분석 결과, 새로운 유전자형 II 형(haplotype II)을 발견하였으며 유전자형 I 형과 Ala601-Thr 돌연변이가 관련이 있음을 시사하였다.

이에 본 연구에서는 한국인 혈전증 환자 477 예 (남 291 예, 여 186 예, 평균 연령 61세)과 정상군 57 예 (남 29 예, 여 28 예, 평균 연령 50 세)를 대상으로 하였으며 혈전증 환자군은 관상동맥폐색질환 223 예, 뇌경색 165 예, 심부정맥혈전증 36 예, 말초동맥폐색 질환 19 예, 폐색전 12 예, 다부위 혈전증 8 예 및 기타 혈전성 질환 14 예이었다. 플라즈미노젠 활성도는 STACHROM®PLG (Diagnostica Stago, Asniers, France)을 사용한 비색법 (colorimetric assay)으로 측정하여 저플라즈미노젠혈증 환자를 검색하였다. 저플라즈미노젠혈증 환자를 대상으로 플라즈미노젠 항원량을 측정한 결과 정상 또는 증가를 나타낸 경우를 이상플라즈미노젠혈증으로 정하였다. 이상플라미노젠혈증을 대상으로 Tsutsumi 등(1996)의 방법에 따라 직접 염기서열분석을 시행하여 Ala601-Thr 돌연변이를 검색하였고 Fnu4HI효소에 의한 RFLP (restriction fragment length polymorphism)로 확인하였다. 또한 5' flanking부위의 유전자형을 Kida 등(1998)의 방법에 따라 염기서열 분석 및 RFLP를 시행하여 유전자형과 Ala601-Thr 돌연변이의 연관성에 관찰하여 다음과 같은 결과를 얻었다.

1. 혈장 플라즈미노젠 활성도를 측정한 결과 정상군 (n=57)에서는 저플라즈미노젠혈증(70%이하)이 한 예도 없는 반면, 혈전증 환자군 (n=477)에서는 40 예 (8.4%)가 저플라즈미노젠혈증을 나타내었다.

2. 저플라즈미노젠혈증을 보인 40 예에서 플라즈미노젠 항원량을 측정한 결과 간질환, 균혈증, 파종성 혈관내 응고증, 약물 (t-PA, urokinase) 사용 등 후천적 요인에 의한 저플라즈미노젠혈증을 제외한 20 예(50%)는 이상플라즈미노젠혈증의 진단에 합당하였다. 따라서 한국인 혈전증 환자군을 대상으로 한 이상플라즈미노젠의 빈도는 4.2%이었다.

3. 이상플라즈미노젠혈증 20 예에서 Ala601-Thr 돌연변이 검색을 시행한 결과 16 예 (80%)에서 발견되었다. 한국인에서 Ala601-Thr 돌연변이 발생빈도는 혈전증환자군에서 3.4% (16/477), 전체 대상군에서 2.9% (16/534)로 추정되었으며 혈전 질환별 발생빈도는 관상동맥질환 223 예 중 8 예(3.5%), 뇌경색 165 예 중 5 예(3.0%), 심부정맥혈전증 36 예 중 3 예(8.3%)이었다.

4. 5' flanking 부위의 염기서열 및 PCR-RFLP 분석 결과, 제 I 대립인자 빈도는 Ala601-Thr 돌연변이 양성군에서 0.5313으로 음성군에서의 0.1379에 비하여 유의하게 높았다 (p 〈 0.0001).

5. 정상군 57 예와 관상동맥질환자군 22 예에서 시행한 5' flanking 부위의 염기서열분석 결과 정상군은 I/II 형 14 예(24.6%), II/II 형 43 예(75.4%)였으며 관상동맥질환자군은 I/II 형 12 예(54.5%), II/II 형 10 예(45.5%)의 분포를 보였다. 이러한 유전형 분포의 차이는 정상군과 유의한 차이가 있어 5' flanking 부위의 유전형이 관상동맥질환과 관련이 있음을 시사하였다 (p=0.0110).

이상의 결과를 종합할 때 한국인 혈전증에서 이상플라즈미노젠혈증의 발생 빈도는 4.2%였으며 이 중 Ala601-Thr 돌연변이는 80%의 높은 빈도로 검색되었다. 따라서 국내에서도 혈전증환자에서 혈장 플라즈미노젠의 검사의 실시가 필요하며 이상플라즈미노젠 혈증으로 진단된 경우 유전자 검사를 통한 돌연변이 검색이 필요할 것으로 생각되었다. 향후 더욱 많은 정상인과 돌연변이 가계를 대상으로 혈전증의 발생위험인자로서의 광범위한 연구가 필요할 것으로 생각된다.

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