표제지

목차

요약 11

Ⅰ. 서론 13

Ⅱ. 연구 방법 16

1. 임상 연구 방법 16

A. 연구 설계 16

B. 연구 절차 16

C. 연구 대상 17

D. 데이터 수집 18

2. 실험실 연구 방법 18

A. 샘플 수집, 처리 및 준비 18

B. Whole-genome methylation sequencing 19

C. NGS 전처리 및 품질 관리 19

D. 메틸화 분절 정의 20

E. 메틸화 차이 정량화(Average methylation fraction, AMF) 21

F. DMR (differentially methylated regions) 검색과 패널 선택 21

G. CNR (copy number ratio) 모델 개발 21

H. FSR model development 22

I. CSE model development 22

J. CSE Plus development 22

K. Methods for analysis of Model Performance 23

L. Statistical Analysis Methods 23

Ⅲ. 결과 25

1. 임상 결과 25

A. 연구 코호트에서 분석 대상자 선택 25

B. 양성 결절과 폐암 대상자 비교 25

2. 폐암 관련 임상 인자 32

3. CSE 모델 개발 과정 33

4. CSE Plus 모델 개발(훈련 세트) 38

5. 전체 코호트(Combined Set)에서 모델 성능 검증 40

6. 하위그룹 분석 43

7. CSE Plus (brock) 모델의 임상 적용 효과 분석 47

Ⅳ. 고찰 50

1. 연구 결과 정리 50

2. CSE 모델 연구의 장점 50

3. CSE 마커 개발의 중요성 52

4. 폐암 바이오마커의 특징 정리 52

5. 기존 보고된 바이오마커의 성능과 제한점 53

A. EarlyCDT-Lung 53

B. MicroRNAs (miRNAs) 54

C. cfDNA & Methylation 55

6. cfDNA 후성유전학적 바이오마커 56

7. Genome wide 메틸화 분석 58

8. 연구의 제한점 59

Ⅴ. 결론 61

참고문헌 62

영문초록 67

[표 1] Key resource table 24

[표 2] Clinical characteristics of the study population. 28

[표 3] Comparison of clinical characteristics of patients with benign nodules and advanced stage lung cancer 30

[표 4] Pathologic diagnosis of patients with indeterminate pulmonary nodules 31

[표 5] Comparison of malignant discrimination of pulmonary nodules between CSE, CSE Plus (Mayo), and CSE Plus (Brock) in the entire development cohort... 42

[표 6] Performance of CSE in subgroups according to sex, pathological type, nodule size and Lung-RADS 44

[그림 1] Defining methylation regions for analysis 20

[그림 2] Study flow of participants in the study. 27

[그림 3] Ratio of benign to malignant lung nodules by size unit 29

[그림 4] Multivariable logistic regression of factors associated lung cancer 32

[그림 5] DMR Marker selection and model scheme. 34

[그림 6] Unsupervised clustering for methylation level (a) Principal compartment analysis (PCA) using DMRs of Fold 1 (n＝9,086), (b) PCA results using DMRs of Fold... 35

[그림 7] Comparison of ROC (Receiver Operating Characteristic) curve and AUC in the training set 37

[그림 8] Pulmonary nodule discrimination ability of CSE Plus, a model merged with the CSE and the Mayo Clinic model or Brock model in the training set. 38

[그림 9] AMF model, CSE model, and CSE Plus model on the test set 39

[그림 10] Receiver operating characteristic (ROC) curve and Area Under a ROC Curve values of CSE and CSE Plus in the entire development cohort 41

[그림 11] Receiver operating characteristic (ROC) curve and Area Under a ROC Curve values of CSE and CSE Plus based on nodule size of 15 mm in the entire... 45

[그림 12] Multivariate regression analysis to evaluate clinical factors that may affect CSE model results. A) Based on the low cutoff value of CSE (specificity:... 46

[그림 13] Incorporating CSE and CSE Plus in evaluation pulmonary nodules. The method above interprets CSE as a single step in which clinical prediction models... 48

[그림 14] Clinical benefit of CSE Plus (Brock) model on LDCT lung cancer screening 49