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Title Page

Contents

국문초록 7

ABSTRACT 9

Introduction 11

Materials and Methods 14

Results 19

Effects of 2-D08 on cell viability of Ut-LMS cells 19

2-D08 inhibits colony formation of Ut-LMS cells 19

2-D08 suppresses the proliferation of Ut-LMS cells in vitro 20

Effect of 2-D08 on the protein expression related to cell proliferation and apoptosis in Ut-LMS cells 20

2-D08 treatment inhibits the degradation of p21 by Ub-proteasome pathway in Ut-LMS cells 21

The impact of 2-D08 on the expression of differentiation marker proteins in Ut-LMS cells 22

Discussion 23

References 39

List of Figures

Figure 1. Chemical structure of 2-D08. 27

Figure 2. 2-D08 decreased cell viability in the SK-LMS-1 cells. (A, B) The cells were treated with 2-D08 in various concentrations (0–100 μM) for 24 or 48 h. After the end of... 28

Figure 3. 2-D08 decreased colony formation ability in the SK-LMS-1 cells. (A) Cells underwent a 7 d treatment with 2-D08 at concentrations ranging from 0 to 100 μM).... 29

Figure 4. Inhibition of SK-LMS-1 cell proliferation by 2-D08. (A) During a 48 h period, SK-LMS-1 cells underwent treatment with 20 and 50 μM concentrations of 2-D08, and... 30

Figure 5. The cell proliferation assay using BrdU labeling. BrdU assay was conducted following 24 and 48 h treatment of SK-LMS-1 with 2-D08 (20 or 50 μM). Cells were... 31

Figure 6. The effects of 2-D08 on the expression of cell proliferation genes in SK-LMS- 1 cells. (A) Expression of p21, p27, and p53 protein in SK-LMS-1 cells exposed to 2-... 32

Figure 7. The effects of 2-D08 on the expression of apoptosis-related genes in SK-LMS- 1 cells. (A) Effect of 2-D08 on the Caspase-3 activity in the SK-LMS-1 cells. (B) Western... 33

Figure 8. Proteasome inhibition increased the steady-state levels of p21 in SK-LMS-1 cells. (A) Cells were exposed to the indicated concentrations of MG132 for 4 h, and p21,... 34

Figure 9. 2-D08 inhibits p21 ubiquitination in SK-LMS cells. (A) Cells were transfected with Ub expression vector and were treated with 50 μM of 2-D08 for 48 h. Cell lysates... 35

Figure 10. The analysis of contractile SMC-specific proteins expression was conducted using western blot analysis. (A) The expressions of α-SM-actin, TAGLN, and Calponin... 36

Figure 11. Expression of contractile SMC-specific proteins analyzed using quantitative real-time PCR analysis. The mRNA levels of α-SM-actin, TAGLN, and Calponin 1 were... 37

Figure 12. Diagram. 2-D08 inhibits cell proliferation by regulating the stabilization of p21. 38

초록보기

목적: SUMO E2 억제제인 2-D08은 항암 효과를 비롯한 여러 생물학적 기능을 가지고 있다. 그러나 자궁 평활근 육종에서 2-D08의 효과는 알려져 있지 않았다. 본 연구는 인간 유래 자궁 평활근 육종 세포에서 2-D08의 항암 활성을 조사했다.

방법: SK-LMS-1 (인간 유래 자궁 평활근 육종 세포주) 세포를 본 연구에 사용했다. 세포 생존성 (MTT 분석), 콜로니 형성, Ki67 염색 및 BrdU 증식 분석을 통해 세포 증식에 대한 2-D08의 효과를 평가했다. 카스파제-3 활성도 분석을 통해 2-D08에 의한 세포사멸을 측정하였다. 세포 신호전달에 대한 2-D08의 영향을 평가하기 위해 웨스턴 블롯 분석 및 면역침강법을 사용하였다.

결과: 2-D08은 SK-LMS-1 세포에서 세포 생존성을 유의하게 억제하였다. 2-D08을 처리하면 SK-LMS-1 세포의 콜로니 형성 능력이 유의하게 억제되었다. Ki67 염색 및 BrdU 분석에서 2-D08이 처리가 된 SK-LMS-1 세포는 항증식 효과가 있음을 발견했다. 또한, 2-D08은 SK-LMS-1 세포에서 p21 단백질을 증가하는 것으로 나타났지만, 카스파제-3 활성화 분석에서 세포자멸을 유도하지 않았다. 그리고 프로테아좀 억제는 SK-LMS-1 세포에서 p21 단백질의 안정 수준을 증가시켰고, 2-D08은 이러한 신호 전달 경로를 조절한다. 게다가 SK-LMS-1 세포에서 α-SM-액틴, TAGLN 및 칼포닌 1의 발현 변화를 확인한 결과 2-D08 은 평활근 표현형 전환을 직접 유도하지 않았다.

결론: 이러한 결과는 SK-LMS-1 세포에서 2-D08이 p21의 안정화를 조절하여 세포 증식을 억제한다는 것을 나타낸다. 따라서 2-D08은 자궁 평활근 육종의 후보 치료 물질이 될 수 있다. 그러나 추가적인 연구를 통해 이 화합물의 적절한 용량을 신중하게 선택해야 한다.

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