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Title Page

Contents

Abstract 11

Chapter 1. Background 13

Chapter 2. Investigating the potential effect of adding statins to TKI therapy on molecular response rates in CML treatment 15

2.1. Introduction 15

2.2. Materials and Methods 18

2.2.1. Analysis of DMR rates in patients with CML who were treated with imatinib alone or in combination with a statin 18

2.2.2. Propensity score matching (PSM) analysis 20

2.2.3. Statistical analysis 21

2.2.4. Evaluation of in vitro cytotoxicity against CML cell lines 21

2.2.5. Determining the phosphor-CrkL/CrkL ratio 25

2.2.6. Synergy calculations 25

2.2.7. Colony-formation assay 25

2.2.8. Isolation of hematopoietic progenitor cells from patients with CML/healthy individual 27

2.3. Results 28

2.3.1. Clinical benefits from the use of statins in CML treatment with imatinib therapy 28

2.3.2. Statins synergistically potentiate the cytotoxic activity of TKIs against the BCR-ABL1⁺ cell lines 33

2.3.3. Statins suppress the colony-forming capacity of murine CML-KLS⁺ cells in vitro 42

2.3.4. Combination of rosuvastatin and imatinib exert growth-inhibitory effects against CML CD34⁺ cells 43

2.4. Discussion 46

Chapter 3. Investigating the mechanism underlying the synergistic effect of statin and imatinib combination 48

3.1. Introduction 48

3.2. Materials and Methods 49

3.2.1. RNA sequencing 49

3.2.2. Bioinformatics analysis 49

3.2.3. Gene expression analysis 50

3.2.4. Targeted RNA sequencing assay 51

3.2.5. Pathway enrichment analysis 51

3.3. Results 53

3.3.1. Statins target the c-Myc and hematopoietic stem cell differentiation pathways in CML 53

3.4. Discussion 57

Chapter 4. Conclusion 59

References 61

Appendix 72

논문요약 88

List of Tables

Table 2.1. Drug administration 24

Table 2.2. Demographics and disease characteristics of patients at the time of imatinib therapy initiation 29

Table 3.1. Pathway enrichment analysis of differentially expressed genes between the control and rosuvastatin-treated groups 54

Table 3.2. List of candidate genes that the overlap with those determined in the pathway enrichment analysis using DAVID 56

List of Figures

Figure 2.1. Overall study design and workflow. 17

Figure 2.2. Statins enhanced the rate of deep molecular response in CML patients undergoing imatinib therapy. 32

Figure 2.3. Effect of imatinib and rosuvastatin alone or in combination on the viability of K562/WT, K562/T315Imut, and BaF3/T315Imut cells.[이미지참조] 34

Figure 2.4. Effect of statins and/or TKIs on K562 cell viability. 37

Figure 2.5. Growth-inhibitory effects of the combination of rosuvastatin and tyrosine kinase inhibitors against various BaF3/mutant cells. 39

Figure 2.6. Heatmap and synergy plot of K562/WT cells after rosuvastatin/imatinib treatment. 41

Figure 2.7. Effect of statins on murine CML-KLS⁺ cells and human-derived cells in vitro. 44

Figure 3.1. RNA sequencing analysis reveals that the combination of a statin and tyrosine kinase inhibitor downregulates the c-Myc and hematopoietic stem cell... 55

초록보기

 고지혈증 치료제인 스타틴이 암 치료를 위해 재사용 될 수 있다고 제안되어 왔으나 만성 골수성 백혈병에서 스타틴의 치료 효과는 아직 입증되지 않았다. 본 연구에서는 이마티닙 치료를 받은 408명의 만성 골수성 백혈병 환자의 결과를 후향적으로 평가하였다. 스타틴/티로신 키나제 억제제 조합 치료를 받은 환자의 분자 반응률은 티로신 키나제 억제제 단독 치료를 받은 환자보다 유의하게 높았다. 스타틴/티로신 키나제 억제제 조합은 만성 골수성 백혈병 세포주 일반형과 ABL1 돌연변이를 가진 세포주에서 세포 독성 효과를 나타냈으며 쥐 CML-KLS+ 세포의 콜로니 형성 능력을 억제했다. 스타틴/이마티닙 조합의 성장 억제 효과는 만성 골수성 백혈병 환자 유래 CD34+ 원위 세포에 보다 정상인의 CD34+에서 더 높았다. 이는 스타틴과 이마티닙의 조합이 만성 골수성 백혈병 CD34+ 세포에 대해 성장 억제 효과를 나타내었지만 정상 CD34+ 세포에 대해서는 그렇지 않음을 시사한다. 더불어 대조군과 스타틴 처리 된 세포의 RNA 시퀀싱 결과 비교와 경로 분석은 스타틴이 c-Myc 매개 혈액 세포 분화 경로를 억제하는 것으로 나타났다. 따라서 만성 골수성 백혈병 환자의 티로신 키나제 억제제 치료 반응을 개선하기 위해 스타틴을 조합하는 것이 도움이 될 수 있다고 보고한다.

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