알츠하이머 질병은 가장 흔한 뇌 신경 퇴행성 질환 중 하나로, 치매 환자의 약 75%가 이에 해당하는 것으로 알려져 있다. 알츠하이머 질병의 명확한 원인은 아직 밝혀지지 않았으나 병리학적 증상으로는 'amyloid beta(Aβ)'와 'phosphorylated tau(p-tau)'가 뭉쳐서 각각 'senile plaques(SP)', 'neurofibrillary tangles(NFT)'라는 비정상 단백질 응집체들이 뇌 신경 주변에 과도하게 축적되어 독성 물질로 작용하여 주변의 뇌 신경 세포의 사멸을 일으키는 것으로 알려져 있다. 알츠하이머 치료제를 개발하는 노력은 지난 30여 년 동안 꾸준히 진행되었으며 특히 알츠하이머 대표 증상인 Aβ를 표적으로 하는 치료제 개발이 지속되었으나 현재까지 완치 방법 및 완치제를 찾아내지는 못했다. 약물 스크리닝을 위한 동물 질병 모델 및 2D 체외배양 기술들이 비약적인 발전을 이뤘으나 이들은 인간의 신체 장기가 지닌 3D 구조의 복잡성과 기능들을 효과적으로 재현하지 못한다는 큰 한계점을 지니고 있다. 최근에는 인간 체세포에서 유래된 유도만능줄기세포(iPSC) 기술을 응용한 3D 오가노이드 기술이 이러한 한계점을 지닌 기존 방식들을 대체할 것으로 기대받고 있고 이를 약물 스크리닝 기술에 접목시키려는 노력들이 활발히 진행되고 있다. 본 연구에서는 3D 오가노이드 약물 스크리닝 플랫폼 개발을 위해서 기존에 본 연구실에서 분석했던 Presenilin 1-S170F mutation(PS1) 환자로부터 유래된 iPSC의 colony line을 선별하고 해당 세포로부터 만들어진 3D 오가노이드가 약물 스크리닝에 적합한지 확인하기 위해서 3D neurosphere를 분화시킨 후 알츠하이머 치료약물에 반응하는지 확인하였다. PS1 iPSC로부터 선별된 5가지 colony line 1, 3, 6, 9, 10을 10주 동안 cortical neuron으로 분화시킨 후 알츠하이머 증상인 Aβ를 측정하여 가장 많이 발현됨가 동시에 LY-2886721(BACE 1 inhibitor)를 처리했을 때 Aβ가 가장 크게 감소하는 colony line 3, 6번을 선별했다. 두 colony line 중 어느 것이 가장 p-tau 발현량이 높고 Rapamycin(mTORC1 inhibitor) 처리 시 p-tau 발현량이 크게 감소하는지 비교하여 최종적으로 colony line 3(C3)이 알츠하이머 약물 스크리닝에 적합할 것이라는 판단을 내렸다. 또, PS1 3D 오가노이드가 알츠하이머 치료약물에 잘 반응하는지 확인하기 위해서 3D neurosphere로 10주간 분화해서 LY-2886721, Rapamycin, Memantine(NMDA inhibitor), Donepezil(Ache inhibitor)를 처리한 결과 LY-2886721에서 Aβ 및 p-tau 발현량의 감소가 나타났고 Rapamycin에서 p-tau 발현량이 감소한 것이 나타났으며 나머지 약물에서도 Aβ와 p-tau 발현량이 감소한 것을 확인할 수 있었다. 이를 통해, 본 연구에서 제작한 PS1 3D neurosphere가 알츠하이머 치료제에 반응해서 알츠하이머의 병리학적 특성인 Aβ와 p-tau 발현량이 감소하는 모습이 재현되는 것을 확인할 수 있었고, 새롭게 구축된 PS1 colony line 3(C3)을 해당 3D neurosphere에 접목해서 추후 다양한 알츠하이머 치료약물 후보군을 선별하는 실험들에 적용할 수 있을 것으로 기대하고 있다.