파킨슨병(Parkinson's disease)은 전 세계적으로 수백만 명의 사람들에게 영향을 미치는 신경퇴행성 질환이다. 파킨슨병의 주요 병리학적 특징은 대뇌 기저핵 중 한 핵인 흑색질(Substania Nigra Pars Compacta)의 도파민성 뉴런의 손실 및 알파-시누클레인(α-synuclein)을 함유한 단백질 응집체인 루이 바디(Lewy body)의 형성이다. 파킨슨병의 기본 메커니즘은 완전히 밝혀지지 않았지만 유전적, 환경적 요소들이 주된 영향을 미친다. 파킨슨 병 연구에 있어 인간의 질병 표현형을 정확하게 묘사하고 치료 관련 실험들을 수행할 수 있는 신뢰할 수 있고 유사성이 높은 질병 모델의 개발이 필요하다. 인간의 뇌 발달 과정 및 기능의 일부 측면을 모사할 수 있는 인간 배아 줄기 세포(hESC)로부터 유래한 3차원 배양체인 인간 뇌 오가노이드가 신경퇴행성 질환을 모델링하기 위한 강력한 도구로써 자리 잡기 시작하였다.
본 논문에서는 파킨슨병 모델 개발에 대한 새로운 접근 방식으로 바이러스 벡터 기반 모델링을 제안하고자 한다. 기존의 신경 관련 연구에 활용되어 오던 바이러스 벡터를 활용하여 뇌 오가노이드 내 특정 세포 유형에 유전자를 전달하는 기법을 도입하였다. 우리는 렌티 바이러스 벡터에 유전성 파킨슨병과 관련있는 것으로 알려진 유전자인 α-synuclein, PINK1, PARK2 및 GBA2를 탑재하여 뇌 오가노이드에 해당 유전자 전달 실험을 진행하였고, 질병 관련 특성을 갖는 뇌 오가노이드 개발에 있어 바이러스를 이용한 유전자 전달 효능을 입증하기 위해 기능적 평가들을 수행하였다. 이 결과는 파킨슨병을 포함한 신경퇴행성 장애 관련 뇌 오가노이드 기반 실험 모델을 개발하기 위한 유용한 기술로서 바이러스 벡터 시스템, 감염 방법 및 형질도입의 활용을 통한 신경변성 등의 신경퇴행의 주요 특징을 보여줄 수 있는 뇌 오가노이드 모델의 개발이 가능함을 입증하였다.
뇌 오가노이드 내 유전자 발현 조절이 가능한 바이러스 유전자의 다양성은 신경 질환을 유발하거나 기여하는 유전적 돌연변이 및 환경 요인의 효과를 모방하여 인간의 뇌 발달 및 질병과 관련된 복잡한 분자 및 세포 수준의 연구를 가능하게 한다. 따라서 제안된 뇌 유기체의 바이러스 벡터 감염을 통한 파킨슨병 모델링은 신경퇴행성 질환 연구를 위한 유망한 모델 시스템임을 강조하고 새로운 치료제 발굴 및 복잡한 병원성 메커니즘을 밝히는 연구에 응용될 수 있을 것으로 예상한다.