미토겐 활성화 단백질 키나아제(MAPK)는 성장 인자, 사이토카인, 스트레스(산화 스트레스, 면역 스트레스, DNA 손상 등)와 같은 다양한 세포 외 자극에 의해 활성화되는 고도로 보존된 키나아제 모듈 계열의 키나아제입니다. MAPK는 세포 증식, 대사, 분화, 운동성, 생존 및 세포 사멸과 같은 주요 세포 과정을 조절하여 적응성 및 선천성 면역 반응을 포함한 수많은 생리학적 과정에서 중요한 역할을 합니다. MAP 키나아제 인산화효소(MKP)는 MAPK 활성화를 하향 조절하여 신호 전달을 조절합니다. 이전 연구에 따르면 고형암의 특징인 저산소 조건에서 MKP-3가 손실되면 암세포의 증식과 이동이 촉진되는 것으로 나타났습니다. 그러나 다른 암 표현형에 대한 MKP-3의 영향은 아직 명확하지 않습니다. 이 연구에서는 다양한 대장암 표현형에서 MKP-3의 역할을 규명했습니다.
대장암 세포주에서 MKP-3가 소실되면 유전자 발현에 영향을 미치는 MAPK 및 STAT 신호전달경로가 변화하는데, 이에 따라 RNA 염기서열 분석을 수행한 결과 일반적인 암 관련 유전자의 발현에 큰 변화가 없는 것을 관찰했다. 또한 독소루비신(독소)을 다양한 농도로 처리했을 때, MKP-3 KO 세포는 더 높은 세포 생존율을 보였습니다. 세포 사멸의 지표인 절단된 PARP와 절단된 카스파제 3은 모두 MKP-3 KO 세포에서 WT 세포보다 낮았습니다. MKP-3의 결손은 ROS 수치를 낮추기 때문에 관련 단백질의 발현을 조사한 결과, ROS 생성 효소인 NOX4와 항산화 효소인 카탈라아제의 발현은 낮은 반면, SOD1의 발현은 WT와 MKP-3 KO 세포 간에 차이가 없는 것을 관찰할 수 있었습니다. 방사선 조사로 노화를 유도하는 동안 MKP-3가 소실되면 SA- -gal 염색의 증가, p21의 유도, p53의 지속적인 인산화가 나타났습니다. 대장암 세포와 대식세포의 공동 배양에서 대식세포 분극은 MKP-3 KO 세포에서 M1 및 M2 마커를 증가시켰습니다. 다양한 분비 물질의 발현을 조사했지만 유의미한 차이는 관찰되지 않았습니다. 마지막으로, WT 세포와 MKP-3 KO 세포 간에는 GLUT1 발현의 차이가 관찰되지 않았습니다. 이러한 데이터는 MKP-3가 암세포의 화학저항성, 노화 유도 및 면역 반응 강화에 중요한 역할을 한다는 것을 시사합니다. 따라서 MKP-3는 암 치료를 위한 잠재적 치료 표적이 될 수 있습니다.