가장 흔한 유형의 심혈관 질환인 관상동맥질환은, 관상동맥 내부에 형성된 혈전으로 인해 심장으로 가는 혈류가 완전히 차단되어 심장마비를 일으킬 수 있는 질환이다. 또한, 혈전의 축적은 관상동맥을 좁혀 심장으로 가는 혈류를 감소시키고 흉통(협심증), 숨가쁨 또는 기타 증상을 유발할 수 있다. 이러한 관상동맥질환은 개발 도상국의 주요 사망 원인 중 하나이며 여전히 유럽, 미국 및 아시아의 주요 사망 원인으로 자리잡고 있다. 이전 연구에서는 관상동맥질환에서의 위험 요인으로써 나이(고령), 성별(남성), 흡연, 고혈압, 당뇨병, 고지혈증 및 비만 등이 보고되어 있으며, 유전적 요인 역시 주요 위험 요인 중 하나로 보고 있다. 섬유소 응괴(fibrin clot)가 형성된 후, 섬유소 용해 시스템은 플라스미노겐(plasminogen)이 플라스민(plasmin)으로 전환되며 시작된다. 플라스민은 조직 플라즈미노겐 활성효소(tissue plasminogen activator, tPA) 및 우로키나아제(urokinase plasminogen activator, uPA)와 같은 세린 프로테아제(serine protease)에 의해 활성화되며, 피브로넥틴(fibronectin) 및 라미닌(laminin)의 분해를 통해 혈관 평활근 이동 및 신생내막화(neointimalization)에 기여한다. 또한, 플라스민은 섬유소의 분해 및 세포외 기질에서 엘라스틴 및 콜라겐의 분해를 유도하는 매트릭스 메탈로프로테아제(matrix metalloproteases, MMP)의 활성화에 관여한다. 이 섬유소 용해 시스템은 플라스미노겐 활성제 억제제-1(plasminogen activator inhibitor-1, PAI-1)의 조절에 의해 억제될 수 있으며, PAI-1의 발현은 대사증후군을 포함한 트롬빈, 포도당, 인슐린, 안지오텐신 II 등 다양한 인자에 의해 영향을 받는다. PAI-1 유전자의 프로모터 및 엑손에서 일부 다형성[PAI-1 -844G>A(rs2227631), -675 4G>5G(rs1799889) 및 43G>A(rs6092)]에 대해 뇌혈관 및 심혈관 질환의 위험과의 다양한 연구가 보고되었다. 하지만, PAI-1 3'-UTR의 3가지 다형성[10692 C>T(rs11178), 11053 T>G(rs7242), 12068G>A(rs1050955)]과 PAI-1의 조절에 영향을 미칠 수 있는 miRNA들의 4가지 다형성[miR-10a A>T(rs3809783), miR-34aC>A(rs6577555), miR-34b/c T>C(rs4938723), miR-499 T>C(rs3746444)]에 대한 보고는 미흡한 실정이다. 따라서 우리는 관상동맥질환의 감수성에 대한 PAI-1 유전자의 6가지 다형성과 PAI-1 관련 miRNA들의 4가지 다형성에 대한 유전 역학 연구를 설계했다. 본 연구의 목적은 한국 인구에서 관상동맥질환과 PAI-1 다형성 및 miRNA 다형성 사이의 연관성을 조사하고, 전사 후 조절을 기반으로 3'-비번역 부위 (3'-UTR)의 다형성에 따른 PAI-1 수준의 차이를 분석하는 것이다. PAI-1의 6가지 다형성과 miR-499의 1가지 다형성은 중합효소 연쇄 반응-제한 단편 길이 다형성 분석방법(PCR-RFLP)을 사용하여 유전자형을 분석했다. 그리고 Real-Time PCR 및 TaqMan 유전자형 분석 키트를 사용하여 miR-10a, -34a 및 -34b/c의 3가지 다형성의 유전자형을 분석했다. 우리는 이번 연구에서 PAI-1 -6754G>5G, 10692 C>T 및 12068 G>A의 돌연변이 유전자형이 CAD 감수성 증가와 강하게 연관되어 있음을 발견했다. 유전자형 조합 및 일배체형 분석에서, 이들 3가지 PAI-1 다형성의 돌연변이 유전자형 및 대립유전자를 비롯한 다양한 유전자형 조합 및 일배체형이 관상동맥질환 감수성 증가의 연관성을 유지하였다. 또한, 관상동맥질환의 다양한 위험인자들이 PAI-1-675 4G>5G, 10692 C>T 및 12068 G>A 다형성과의 상호작용 분석에서 관상동맥질환의 위험에 대해 상승효과를 보였다. miRNA 다형성은 유전형 빈도 비교 분석에서 관상동맥질환의 위험과 관련이 없었지만 miR-10a와 miR-34a 및 miR-34b/c와 miR-499의 대립 유전자 조합이 관상동맥질환의 감수성 증가 및 감소와 연관성을 보였다. 특히, PAI-1 10692 C>T 및 PAI-1 12068 G>A는 정량적 실시간 PCR(qRT PCR)을 통해 대립유전자에 따라 miR-320a-3p 및 miR-330에 대한 영향이 달라지는 것으로 나타났다. 따라서 PAI-1 유전자의 3'-UTR에 존재하는 miRNA의 결합 부위의 다형성(PAI-1 10692 C>T 및 PAI-1 12068 G>A)이 다른 PAI-1 다형성과의 조합 및 여러 관상동맥질환 관련 임상 인자들과의 조합을 통해 관상동맥질환의 예측 및 예후를 위한 새로운 생체 표지 물질이 될 수 있을 것으로 생각한다.