서론: SARS-CoV-2 의 혈청 항 스파이크 IgG 와 중화 항체는 COVID-19 의 면역학적 방어지표로 인정되어 왔다. 그러나 Omicron 변이주 유행과 BA.4/5 2 가 백신의 도입 이후 COVID-19 의 면역학적 방어지표에 대한 데이터는 제한적이다. 따라서 본 연구는 오미크론 시대에 COVID-19 에 대한 면역학적 방어지표로서 항체 반응을 분석하고, 오미크론 유행 및 여러 차례의 부스터 백신 접종 이후 복잡한 면역상태를 가지게 된 인구집단에서 COVID-19 에 대한 보호인자를 조사하는 것을 목적으로 하였다.
방법: 2022 년 12 월부터 2023 년 1 월까지 한국의 2,700 병상 규모의 3 차 진료 병원인 서울아산병원의 의료 종사자로 구성된 코호트를 등록하여, 5 개월간 추적 관찰하였다. 연구 참가자들은 이전에 코로나 19 백신을 3 회 또는 4 회 접종한 적이 있으며, BA.4/5 2 가 백신을 접종하거나 하지 않는 참여자들이었다. 연구 등록 시점부터 0, 1, 3 개월째에 혈액 및 타액 샘플을 채취하였고, 2 가 백신을 접종하지 않는 경우는 0, 3 개월째에만 채취하였다. 면역학적 평가는 Wuhan-Hu-1 및 BA.5 스파이크 단백질 (S1)에 특이적인 혈청 IgG 및 타액의 IgA 를 측정하는 ELISA 와 중화 항체 수준을 측정하는 virus reduction neutralization test 를 사용하여 수행되었다.
결과: 총 482 명의 참가자가 코호트로 등록되었고, 이 중 69 명 (14.3%)이 5 개월 간의 추적 관찰 기간 동안 후속 감염이 발생했고 413 명 (85.7%)은 후속감염이 없었다. 총 482 명의 참가자 중 381 명 (79.0%)은 이전에 SARS-CoV-2 감염 경험이 있었고, 166 명 (34.4%)은 연구 등록 시 BA.4/5 2 가 추가 백신을 접종 받았다. 후속 감염이 있는 사람과 없는 사람 간에 baseline 혈청 Wuhan-Hu-1 (Wuhan) S1-IgG, BA.5 S1-IgG 및 BA.5 에 대한 중화항체 기저 수치에 유의미한 차이가 있었지만 (모든 P <0.001), baseline 타액 Wuhan S1-IgA 및 BA.5 S1-IgA 의 기저수치는 후속감염에 따른 차이가 확인되지 않았다. Baseline 혈청 항체 수치가 올라감에 따라 해당 항체 구간의 감염률은 감소하는 경향성을 보였지만 (모든 P <0.001), 타액 항체 수치에 따라서는 이러한 경향성이 관찰되지 않았다. ROC 곡선에서 결정된 최적의 항체 cutoff 값은 Wuhan-Hu-1 S1-IgG 의 경우 1.36 log OD ratio, BA.5 S1-IgG 의 경우 1.43 log OD ratio, BA.5 에 대한 중화항체의 경우 7.00 log₂50% neutralizing dose [ND50]이었다. 다변량 콕스 회귀분석을 시행하였을 때, 이 연구에 사용된 세 가지 면역 마커인 Wuhan S1-IgG (조정 위험비 [aHR] 0.43; P=0.02), BA.5 S1-IgG (aHR 0.32; P=0.005), BA.5 에 대한 중화항체 (aHR 0.26, P=0.045)는 ROC 곡선에서 결정된 최적의 cutoff 값보다 높을 경우 후속 SARS-CoV-2 감염에 대한 독립적인 보호 인자로 밝혀졌으며 , 각 면역 마커를 기준으로 한 분석에서 하이브리드 면역은 후속 감염에 대한 강력한 보호 인자였다 (모든 P <0.01). 그러나 타액의 S1-IgA 는 후속 SARS-CoV-2 감염에 대한 보호 효과를 보여주지 못하였다. 2 가 백신 접종 1 달 뒤의 항체수치를 반영하여 진행한 1-month subgroup 분석에서도 최적의 cutoff 값보다 높은 Wuhan S1-IgG (aHR 0.40; P=0.007), BA.5 S1-IgG (aHR 0.30; P <0.001) 그리고 BA.5 에 대한 중화항체 (aHR 0.15; P=0.02) 및 하이브리드 면역(모든 P <0.05)은 후속감염에 대한 유의미한 보호 인자로 확인되었다. ROC 곡선에서 결정된 최적의 기준값 (Wuhan S1-IgG, 1.43 로그 OD ratio; BA.5 S1-IgG, 1.36 로그 OD ratio, BA.5 에 대한 중화항체, 7.00 log₂ND50)을 초과하는 높은 baseline 항체값과 하이브리드 면역을 결합하였을 때, SARS-CoV-2 후속 감염으로부터 보호하는 민감도와 특이도는 Wuhan S1-IgG 의 경우 89.0%와 42.0%, BA.5의 경우 88.5%와 47.8%, BA.5 에 대한 중화항체의 경우 87.2%와 56.3%로 나타났고, 양성 예측값은 각 항체 종류에 대해 90.2%, 91.0%, 92.3%로 비슷하였다.
결론: 결론적으로, 5 개월간 의료 종사자를 추적한 전향적 코호트로 수행한 이 연구에서 체액성 면역 반응은 인구의 면역 상태가 복잡한 오미크론 시대에도 SARS-CoV-2 감염에 대한 가장 중요한 면역학적 방어지표임을 재확인하였고, 하이브리드 면역은 후속 감염으로부터 독립적인 보호 인자로 나타났다. 또한, 높은 혈청 항체 수치를 하이브리드 면역과 결합하였을 때, SARS-CoV-2 후속 감염으로부터 보호에 대해 유의미한 예측력을 보여주었다.