연구목적: 동시성 다발성 대장암은 첫 진단 당시에 하나 이상의 대장직장암이 있는 것으로 정의된다. 동시성 다발성 대장암의 분자병리학적 특성은 면역관문 억제제와 같은 표적 치료를 결정하는데 매우 중요함에도 불구하고 아직 완전히 밝혀지지 않았다. 따라서 본 연구는 현미부수체 불안정성(microsatellite instability, MSI), 체성변이 등 동시성 다발성 종양 간 분자병리학적 특성에 대해 비교하고자 하였다.
연구방법: 2012 년부터 2014 년까지 동시성 다발성 대장암으로 수술적 절제를 받은 100 명의 환자를 후향적으로 분석하였다. 한 환자 내의 각각의 종양에 대해서 MSI, 종양 침윤 림프구를 포함한 각종 임상적, 분자병리학적 특성을 분석하였다. MSI 상태를 평가하기 위해 Bethesda panel 이 사용되었고 2 개 이상의 현미 부수체 표지자에 변화가 있는 경우를 High MSI (MSI-H)로 분류하였다. 종양 침윤 림프구의 밀도는 International TILs Working Group 의 지침에 근거하여 간질 영역에서 단핵 세포가 발견되는 비율로 결정되었다. Whole exome sequencing (WES)은 MSI-H 종양을 최소 하나 이상 가지는 9 명의 환자의 18 개 종양에 대해 시행되었고, 이를 통해 동시성 다발성 대장암의 종양간 이질성을 평가하였다.
연구결과: 동시성 다발성 대장암은 단일 대장암에 비해 남성에 호발하고 높은 빈도의 MSI-H, 그리고 우측 대장에 위치하는 경향을 보였다. MSI-H 종양은 MSS 종양에 비해 우측 대장에 더 잘 발생하고(68.4% vs 33.7%, p = 0.011), 점액선암종의 비율이 높았으며(15.8% vs 0%, p < 0.001), 종양 침윤 림프구의 밀도 또한 높은 것(57.9% vs 25.0%, p < 0.001)으로 나타났다. 전체 100 명의 동시성 다발성 대장암 환자 중에 12 명이 최소 하나 이상의 MSI-H 종양을 가졌고, 이 중 5 명은 MSI 불일치를 보였다. MSI 불일치를 보인 환자들은 무병생존율 및 전체 생존율에서 MSI 일치를 보인 환자들과 유의한 차이를 보이지 않았다. WES 분석에서 대부분의 환자들은 종양 간 매우 적은 분율(0.09-0.36%)의 변이를 공유하였는데, 한 명의 환자에서만 6.5%로 높은 분율의 변이를 공유하는 것으로 확인되었다. 같은 환자 내에서 동시성 종양간 BRAF, KRAS, PIK3CA, NRAS 유전자의 일치율은 각각 66.7%, 66.7%, 55.6%, 66.7%였다. 그러나 대부분의 동시성 종양이 같은 유전자 변이를 공유하더라도 서로 다른 하위 유형의 변이를 가지고 있었다.
결론: 동시성 다발성 대장암은 MSI 상태에 있어서는 5%의 불일치율을 보였고, 체성변이에 있어서는 상당히 높은 불일치율을 보였다. 종양간 이질성이 표적 치료에 대한 반응에 영향을 줄 수 있으므로, 한 환자 내에 존재하는 여러 개의 종양에 대해 분자병리학적 분석을 시행하는 것은 동시성 다발성 대장암의 치료 전략 수립을 위해 반드시 권장된다.