PART I. CO-induced TTP attenuates combined CTLA-4 and PD-1 blockade immunotherapy toxicity and promotes anti-tumor immunity
항암 효과를 증가시키기 위해 CTLA-4와 PD-1과 같은 두가지 이상의 면역항암제(ICB)를 투여하면, 항암 효과가 증가함과 동시에 면역 관련 부작용 (irAEs)의 발생 비율 또한 높아지는 것으로 보고되고 있다. irAEs의 발생은 ICB의 항암 효과를 저해하므로 irAEs의 발생이 ICB 효능과 함께 나타나지 않도록 분리할 필요가 있다. 우리는 이전에 일산화탄소(CO) 투여를 통해 표적 mRNA의 AU-rich element(ARE)에 결합하는 Tristetraprolin (TTP)의 수준을 증가시켜 염증성 질환을 조절할 수 있음을 보고하였다. 본 연구에서 ICB 사용에 의해 유도된 대장염과 간염이 CO 투여에 의해 개선되는 것을 관찰할 수 있었다. TTP knock-out (TTP KO) 마우스를 사용하였을 때, ICB 사용으로 인해 유도되는 대장염과 간염이 CO를 투여하여도 대장염과 간염의 개선이 나타나지 않는 것을 확인함으로써 irAEs에 대한 CO의 효과는 TTP 의존적인 것을 확인할 수 있었다. 또한, CO의 투여가 ICB 효능을 향상시키는 것을 관찰할 수 있었다. CO에 의한 ICB의 항암 효과 증가는, 종양 미세 환경 (TME)에 존재하는 면역 억제성 종양 관련 대식세포 (M2-TAM)의 대사 적응을 저해하여 나타난다. M2-TAM의 대사 적응과 관련 있는 분자인 CD36의 발현은 TTP 증가에 의해 조절된다. 따라서, CO에 의해 증가된 TTP는 ICB의 항암 효과와 독성을 효율적으로 분리할 수 있음을 제시한다.
PART II. Activation of ROS-PERK-TFEB by filbertone ameliorates neurodegenerative disease via enhancing the autophagy-lysosomal pathway
알츠하이머병 (AD), 파킨슨병 (PD), 헌팅턴병 (HD)과 같은 신경퇴행성 질환의 발병 메커니즘이나 질환의 개선을 위한 치료적 메커니즘은 아직 완전히 연구되지 않았다. 이전에 Corylus 속 헤이즐넛 나무 열매의 향기 성분인 필버톤이 NF-κB를 억제하여 시상하부 염증을 억제할 수 있음을 보고되었다. 본 연구에서는 필버톤이 신경퇴행성 질환을 개선하는 효과를 탐구하고자 하였다. 필버톤은 미토콘드리아 ROS (mtROS) 생성을 통해 PERK를 활성화하여 사람 신경세포주 SH-SY5Y 세포에서 TFEB의 핵 전위를 증가시키는 것을 관찰하였다. TFEB의 핵 전위는 오토파지-라이소좀 경로 (ALP)를 증가시킬 수 있으며, 이 경로의 활성화는 SH-SY5Y 세포에서 α-syn 축적을 감소시켰다. 게다가, 고지방식이 (HFD) 투여가 SNpc에서 도파민 뉴런의 손실을 유발한다는 것을 발견했는데, 이는 필버톤 처리에 의해 개선되었다. 필터톤은 또한 HFD을 투여한 쥐의 중간뇌에서 오토파지-리소좀 관련 유전자와 단백질 발현을 증가시켰다. MPTP 투여로 PD가 유도된 쥐는 운동 기능장애가 나타난다. 하지만 필버톤의 투여는 운동 기능 장애를 개선한다. 따라서, 필버톤이 신경 퇴행성 질환에 대한 새로운 치료 전략이 될 수 있음을 제시한다.
PART III. Filbertone attenuates MPP+/MPTP-induced ferroptosis in neurological diseases via Nrf2-GPX4 activation
파킨슨병(PD)은 뇌 흑질치밀부(SNpc)에서 도파민성 뉴런의 손실을 특징으로 하는 신경퇴행성 질환이다. Ferroptosis는 철 축적, GPX4 감소, 지질 과산화 과정을 포함하는 세포사의 한 종류로 PD 발병에 기여하는 것으로 보고되고 있다. 우리는 이전에 필버톤이 PERK-ALP 경로를 향상함으로써 신경 질환 개선 효과를 나타낸다고 보고했다. 그러나 필버톤이 PD 병리학에 미치는 영향에 대해서는 연구되지 않았다. 따라서 본 연구에서는 필버톤이 ferroptosis로 인해 발생하는 신경퇴행성 질환을 억제할 수 있는지 확인하고자 하였다. 본 연구에서 사람 신경세포주 SH-SY5Y 세포에 필버톤을 투여하였을 때 PERK 활성화를 통해 GPX4 및 SLC7A11 등의 항산화 유전자 전사를 조절하는 Nrf2의 활성화를 증가시키는 것을 관찰하였다. 또한, MPTP를 사용하여 PD를 발생시킨 쥐의 중뇌 영역에서 나타나는 도파민성 뉴런 손실뿐만 아니라 α-synuclein 축적이 필버톤 투여에 의해 감소하는 것을 관찰하였으며, PD 발생 시 감소된 Nrf2의 활성화를 필버톤 투여에 의해 증가시킬 수 있음을 확인할 수 있었다. 또한 필버톤은 Nrf2의 활성화를 통해 RSL3와 같은 ferroptosis 유도제 또는 MPP+/MPTP와 같은 신경독성 물질에 의해 유도된 GPX4의 감소를 막을 수 있다는 것을 관찰하였다. 결론적으로, 본 연구는 필버톤이 ferroptosis 억제제로 작용할 가능성이 있으며, PD 치료 전략으로 사용할 수 있음을 제시한다.