연구배경 및 목적
면역관문억제제는 2011 년 미국 FDA 의 승인을 받은 이후 다양한 고형암 환자에게 적용되어 왔지만 항프로그램화 세포사 단백질-1(항 PD-1)을 포함한 면역관문억제제의 효과를 보는 환자는 20-30%에 불과하다. 최근 면역관문억제제의 반응성을 개선하기 위한 많은 연구가 진행되고 있으며, 특히 혈관내피증식인자 수용체(VEGFR)의 경로는 종양 관련 대식세포의 분화를 조절하고 항원 제시 수지상 세포 및 혈관내피증식인자 수용체 억제제(VEGFRi)에서 T 세포의 침윤을 통한 면역관문억제제와 상승적인 항종양 효과를 갖는 주요 대상으로 대두되고 있다. 이 연구에서는 혈관내피증식인자 수용체 억제제가 면역관문억제제의 항종양 효과를 향상시키는가 여부를 보여주기 위해 자궁경부암 마우스 모델에서 항마우스 세포사 단백질-1(항 PD-1)과 렌바티닙의 병용요법에 대한 효과를 확인하고자 한다.
연구재료와 연구방법
우리는 자궁경부암 마우스 모델을 설정하여 항 PD-1 과 렌바니팁 병용 요법에 따른 효과를 확인하였다. U14 세포 1x107 세포를 BALB/c 야생형 마우스와 BALB/c 누드 마우스의 측면에 피하 주사하였다. 면역 능력이 있는 마우스에서 종양 용적이 200 mm³ 에 도달하면 렌바티닙(10 mg/kg, 구강, 매일)을 복용하고 항 PD-1(마우스당 200 μg, 복강 내, 2 주간)으로 주입하였다. 종양의 부피는 일주일에 두 번 측정하였고 실험이 끝난 후 종양과 비장을 채취하여 조직학적 분석을 실시했다.
연구결과
면역능 모델(렌바티닙 278 mm³. 기준 490 mm³)(p=0.0156)에서 렌바티닙에 의해 종양의 크기가 유의하게 감소하였으며, 특히 2 주 이후 종양의 크기가 크게 감소하였다. 다음으로 면역능 모델에서 렌바티닙과 항 PD-1 의 병용 투여 효과를 조사하였다. 각각의 치료 그룹은 기준 그룹과 비교하여 다음과 같은 치료 효과를 나타냈다. (렌바티닙 278mm³, 항 PD-1:258mm³, 기준그룹 490mm³) 또한 렌바티닙과 항 PD-1 을 병용투여한 군에서 종양 크기를 110mm³ 감소시켰으며 각 단일 치료 그룹에 비교하여 유의한 차이를 보였다. (p=0.0078 and p=0.0078)
결론
이번 연구에서 항 PD-1의 항종양 효과는 면역 능력이 있는 자궁경부암 모델에서 렌바티닙과 병용 효과를 통한 종양 미세 환경의 변화를 통해 그 능력이 향상되었음을 확인할 수 있었다. 결론적으로 렌바티닙을 추가하면 내성이나 재발성 자궁경부암 환자에서 면역관문억제제의 효과가 향상될 것을 기대할 수 있다.