연구배경 및 목적
위암은 전세계적으로 흔하게 발생하는 암이며, 특히 한국에서는 가장 흔하게 발생하는 암이다. 그러나 이러한 위암의 중요도에도 불구하고 항암요법의 다양화나 사용군의 세분화는 그리 발전되지 못하였다. 특히, 많은 위암에서 Next generation sequencing (NGS)가 도입되어 그 유전이상이 충분히 확인될 수 있음에도 불구하고 표적치료에서 유전이상이 이용되는 경우는 HER2-양성을 보이는 위암 환자군에서의 표적치료 정도에 그친다.
BRCA 유전이상은 1990 년대 처음 발견된 이래로 여러 암종과의 연관성 연구가 활발히 진행되었다. BRCA 유전이상이 있는 암들이 DNA 불안정성을 유발하는 platinum 기반 항암요법에 효과적으로 반응하기에 실제로 치료에 적용되어왔다.
위암에서는 BRCA 돌연변이가 확인 된 경우에도 이에 대한 해석과 치료와의 연관성 역시 연구된 바가 드물다. 이에 본 연구에서는, BRCA 유전이상의 접합성 분류에 따른 분자병리적 세분화가 위암에서 platinum 계 항암 치료에 유의미한 상관관계를 보일 수 있는지를 확인해 보고자 한다.
연구재료와 연구방법
2017년도 1월부터 2022년 7월까지 서울아산병원에서 esophagogastric adenocarcinoma와 gastric cancer로 진단 분류된 조직검사 및 수술 검체 중 NGS 검사가 완료되어 진단에 사용된 1820건이 연구에 모집되었다. 이 중에서 BRCA 돌연변이가 확인된 65개의 케이스와 난수표를 사용한 무작위 추출을 통하여 BRCA 야생형으로 분류된 케이스 중 301건의 케이스가 연구에 사용되었다.
BRCA 돌연변이가 확인된 암종들은 접합성에대한 조사가 수행되었으며 3 회 이상의 platinum 기반 항암치료를 받은 환자군의 항암치료 반응효과 평가가 RECIST 에 의해 수행되었다.
BRCA mutation 의 여부와 항암치료의 효과를 비교하기 위하여 Fisher's exact test 및 Wilcoxon signed-rank test 가 진행되었고 생존율을 비교하기 위하여 Kaplan-Meier method 가 사용되고 Mantel-Cox log-rank (MC) test 로 비교되며 생존분석이 진행되었다.
연구결과
BRCA 돌연변이 암과 BRCA 야생형 암의 항암치료 반응을 비교한 결과, 두 군의 항암치료에 대한 반응의 통계학적 차이는 없었다. (p-value 0.833). 그러나, BRCA 유전자의 이형접합성 소실의 경우 다른 군에 비해 항암치료 반응이 좋은 것이 확인되었으며 (p-value 0.001) 오즈비는 0.575 이었다. (95% 신뢰구간 0.506-0.653) 이 외에 조사된 여러 변수 중 항암치료 반응에 유의한 결과를 도출하는 다른 인자는 없었다.
BRCA 유전자 이형접합성 소실 돌연변이의 경우, copy number alteration 의 정도가 다른 종양군에 비해 높았으며, 이는 기존의 TCGA 정보 기반 위암의 분자적 분류에 따르면 chromosomal instability (CIN) 아형에 가장 가까울 것으로 생각되었다.
결론
현재 위암의 전신치료에 있어 유전이상 연구가 임상적으로 효과적으로 사용하는 경우도 드물다. 그러나 본 연구를 통하여, BRCA 의 병리적 유전이상이 존재하는 경우 platinum 기반 항암치료를 받을 때 치료 반응이 유의미하게 좋았음이 확인되었다. 이는 전통적으로 BRCA 돌연변이 및 HRD 라는 표현형을 보일 때 platinum 항암치료가 유의미함이 이미 밝혀진 몇 가지 암종과 유사한 결과였다.
이를 바탕으로 위암 환자에서 치료 이후의 결과를 예측하지 않고 고식적으로 '맹검 치료'를 진행하기 보다 유전 검사를 결과를 통하여 미리 치료 효과에 대하여 추측할 수 있는 시작이 될 수 있을 것을 기대한다. 나아가, 이형접합성 소실 BRCA 돌연변이가 특히 HRD 표현형과의 의미 있는 연관성을 보인다면 이러한 특정 위암 환자군에서 유방암, 난소암 등과 마찬가지로 PARP inhibitor 사용이라는 새로운 기회를 열어줄 수 있을 것이다.