암은 인간의 죽음에 주요한 원인으로 환경적 요인, 식습관, 유전적 요인 등에 의하여 그 발병률이 점차적으로 증가하고 있다. 특히나 췌장암에서는 수술적 요법이 초기단계의 환자를 치료하는 가장 좋은 방법이지만, 대부분의 췌장암 환자의 경우 진행이 된 상태로 발견이 되고, 15-20%의 환자만이 수술 가능하며 나머지 80% 이상의 환자의 경우 고식적인 약물치료 외에는 적합한 방법이 없는 실정이다. 납-파클리탁셀과 젬시타빈 그리고 폴피리녹스 요법이 췌장암에서 일선으로 쓰이는 약물이지만, 이들 약물에 대한 내성이 왕왕 발생하여 병의 진행을 더욱 가속화하게 된다. 그러므로 현재의 쉬이 내성이 발생하는 상용되는 약물을 보완할 수 있는 약물을 발굴하는 것이 필요하다.
본 연구에서는 첫째, 비록 젬시타빈에 기반한 치료법이 췌장암 연구에서 널리 사용되고 있지만, 젬시타빈의 사용으로 인한 내성 또한 간과할 수 없는 문제점이므로 젬시타빈 내성이 있는 췌장암세포에서 효과적인 약물을 발굴하고자 연구를 진행하였다. Alpha-actinin-4 (ACTN4)는 많은 암에서 암을 유발하고 전이하는 것에 영향을 끼친다고 알려진 유전자이다. 뿐만 아니라 악성 암에서 그 발현이 더욱 활성화 되어있다고 알려져 있다. Piceamycin (PCM) 은 누에, Bombyx mori의 장에서 분리한 Streptomyces sp. SD53 strain (스트렙토미세스 속. SD53 스트레인)에서 생산된 이차대사산물이다. PCM은 다양한 암에서 생장 저해를 유도한다고 알려져 있다. 그러나 췌장암에서의 항암효과와 그 기전은 아직까지 연구된 바가 없으므로 이 연구에서는 젬시타빈 저항성이 있는 췌장암 세포 (gemcitabine-resistant AsPC-1 cells)에서 PCM의 항암기전을 연구하였고, 또한 췌장암 환자 유래의 오가노이드에서 PCM의 생장 저해 효과를 확인하였다. PCM은 gemcitabine-resistant AsPC-1 cells에서 효과적으로 생장을 저해하고 또한 ACTN4의 발현을 억제하였다. PCM 은 gemcitabine-resistant AsPC-1 cells에서 효과적으로 암세포의 침윤과 이동을 저해시켰다. 이것은 액틴 중합, focal adhesion과 상피 간엽 이행 (epithelial-mesenchymal transition) 바이오마커가 PCM 처리시 저해됨을 통해 확인할 수 있었다. 또한 PCM에 의해 G0/G1 cell cycle arrest가 일어났고, PCM을 오랜 시간 처리 (48시간) 하였을 때 PCM 농도가 증가함에 따라 세포사멸이 유도됨을 확인할 수 있었다. 또한 gemcitabine-resistant AsPC-1 cells세포에서 PCM과 젬시타빈의 병합요법의 효과도 확인할 수 있었다. 이 모든 것을 종합해 볼 때 PCM은 젬시타빈 내성이 있는 췌장암에서 효과적인 하나의 치료제로 쓰일 수도 있을 것을 기대할 수 있다.
둘째로, 옥살리플라틴은 폴피리녹스 요법에서 사용되는 약물 중에 하나로 췌장암치료에서 1st line chemotherapy로 가장 널리 사용되는 약물이다. 따라서 이 약물에 저항성이 있을 때 다른 대체할 수 있는 약물이 제한적이다. Krukovine (KV) 은 Abuta grandifolia (Mart.) Sandw. (Menispermaceae) 이라는 식물의 껍질에서 분리된 알칼로이드로 다른 여러 암에서 항암효과를 보여주었지만 췌장암에서는 아직 그 효과에 대한 연구가 발표되지 않았으므로, 이 연구에서는 옥살리플라틴 저항성이 있는 췌장암세포에서 KV에 의해 생장이 저해되는 효과를 확인하고, 어떠한 기전으로 생장이 저해되는지 확인하였다. 옥살리플라틴 저항성의 췌장암세포에 KV을 처리하였을 때 생장 저해 효과를 나타내었으며, 특히나 세포의 이동과 전이에 관련 있다고 알려진 단백질인 TMEM139의 전사체 및 단백체 발현을 억제시켰다. KV은 KRAS 돌연변이가 있는 췌장암세포와 환자 유래 췌장암 오가노이드의 생장을 저해하였고, PI3K - Akt -mTOR 및 Erk-RPS6K-TMEM139 기전의 단백질 발현을 억제함으로 세포 생장 및 전이를 저해시켰다. 또한 KV을 처리시 oxaliplatin-resistant AsPC-1 cells 세포의 이동과 침윤을 저해시켰다. 그리고 옥살리플라틴에 상대적으로 저항성을 나타내는 오가노이드에 KV과 함께 병합요법을 하였을 때 시너지 효과가 있다는 것을 확인하였다. 이를 통해 KV이 옥살리플라틴에 저항성이 있는 췌장암 환자의 치료를 위한 병합요법을 위한 하나의 후보 물질이 될 수 있을 것으로 기대할 수 있다.
이 연구를 통해 기존의 췌장암 치료에 널리 쓰이는 젬시타빈과 옥살리플라틴에 저항성이 있는 췌장암 세포에서 효과가 있는 약물의 발굴 및 그 기전을 탐색함으로써 현재 고식적인 치료방법 외에는 부재한 췌장암 약물 연구에 일조할 수 있을 것으로 기대한다.