알츠하이머병 (Alzheimer' s disease, AD)은 치매의 가장 큰 원인을 차지하는 만성 퇴행성 뇌질환으로 기억과 인지기능의 감퇴라는 임상 증상이 나타나기 수십 년 전부터 뇌에는 베타-아밀로이드 (Amyloid-β, Aβ)와 타우 (Tau) 단백질의 독성 응집체 축적이 관찰된다. 여기에 동반된 교세포 염증활성과 만성 신경 염증반응은 Aβ와 타우 병증을 악화시키고 시냅스 기능을 저하시키며 종국에는 신경사멸을 일으킨다.
본 연구의 part 1에서는 베타-아밀로이드-타우 축 (Aβ-Tau axis)을 매개하는 인자로서 플렉신-A4 (Plexin-A4)라는 신경 세포막 단백질의 새로운 기능을 규명하였다. AD에서 Aβ가 타우의 병리적 과인산화와 변성을 유도하며, 변성된 타우가 Aβ의 신경독성을 매개하는 주요 인자라는 개념을 Aβ-Tau axis라 한다. 그러나 Aβ와 타우 병증을 매개하는 생체분자가 무엇인가는 명확히 밝혀진 바가 적었다. Plexin-A4는 발달과정에서 신경 축삭 (Axon)의 성장방향을 결정하는 세마포린-플렉신 (Semaphorin-Plexin) 신호체계의 일부로, 본 연구결과 plexin-A타입 중 plexin-A4와 보조수용체 뉴로필린-2 (Neuropilin-2, NRP-2)만이 Aβ에 결합함을 처음 확인했다. 일련의 면역염색, Aβ결합 및 바이오틴화 실험을 통해 plexin-A4와 NRP-2가 복합체를 이뤄 Aβ와 효과적으로 결합하며 Aβ에 노출된 뉴런에는 plexin-A4가 세포 표면에 더 많이 나와 있음을 확인했다. 뉴런에서 plexin-A4의 발현을 억제하면 타우의 발현과 과인산화가 감소했고 이는 CDK5 타우 인산화효소 활성인자 p35의 감소와 타우 응집의 감소와 같이 일어났다. AD모델 쥐에서 plexin-A4의 유전적 억제 결과, Aβ 병증에 의해 증가되는 타우 총량 증가와 과인산화가 plexin-A4에 의존적으로 일어나는 현상임을 확인했다.
연구의 part 2에서는 AD에서 무균염증 (sterile inflammation)발생과 미세아교세포 (microglia) 특정 형질 분화의 원인으로서 씨가스-스팅 (cGAS-STING) 면역경로가 관여하는 병리기전을 규명하였다. 근래 미생물 감염이력 및 유전적 불안정성이 AD 위험요소로서 Aβ 축적을 유발하는 면역반응을 촉발한다는 가설이 제기된 바 있으나, 구체적으로 어떤 면역체계와 분자기전을 통해 유발될 수 있는지는 다뤄진 바 없었다. 한편 여러 퇴행성질환에서 활성이 보고된 cGAS-STING 경로는 본래 외부 병원체의 DNA를 인식해 대응하는 인터페론과 염증반응을 유도하는 주요 면역경로이나, 미토콘드리아 손상, 노화에 따른 핵막 약화 등에 의해 인체 자신의 DNA도 여기에 감지될 경우 비정상적인 염증반응을 일으킬 수 있음이 알려져 있다. 그러나 cGAS-STING 경로가 AD에 어떻게 관여하는지는 최근까지도 규명되지 않은 공백으로 남겨져 있었다. 본 연구결과, 이소성(비정상적 위치에 존재하는)-DNA 감지 면역체계 cGAS, STING 단백질은 Aβ와 타우를 가지는 다양한 AD모델 쥐와 AD 유전위험인자 APOEε4 유전형의 사람 미세아교세포 모두에서 높게 검출되었다. Aβ와 타우에 노출된 미세아교세포는 미토콘드리아의 분절과 형태적 변화가 일어나며 본래라면 DNA가 관찰되지 않을 위치인 세포기질로의 DNA 유출이 관찰되었다. 하위 신호인자 및 사이토카인 변화를 분석하면 둘 모두 cGAS-STING 경로를 활성화하지만 Aβ는 전염증성 반응에 편중되고 타우는 제1형 인터페론 반응에 편중되는 반응 양상을 보였다. AD모델 쥐에 STING 억제제를 투여한 결과 Aβ 응집체와 타우 과인산화 감소가 나탔났다. 또한 STING을 억제하면 신경 염증반응과 보체 발현이 억제되며 인터페론-반응 미세아교세포 (Interferon-response microglia, IRM) 형질의 분자 마커가 감소하였다. 이미징 분석 결과 인터페론 반응과 연관성이 알려진 비정상 시냅스 포식작용도 억제되어 있어 STING이 시냅스 기능에 관여된 미세아교세포 형질을 조절할 수 있음을 처음 확인하였다. 이와 일관되게 AD모델 쥐의 기억과 인지능력도 효과적으로 보존되어 있음을 확인하였다.
종합하여, 본 연구에서는 인체의 감지 체계 중 신경에서 축삭발달과 가소성에 관여하는 수용체 plexin-A4와 미세아교세포에서 이소성-DNA를 감지하는 면역체계 cGAS-STING 경로가 보이는 오기능에 의한 AD 악화기전을 확인하였으며, 구체적인 병인기전 연구결과에 기반하여 효과적인 AD 치료방안이 정립되기를 기대하는 바이다.