면역체계는 외부로부터 침입한 병원체를 비롯하여 각종 질환으로부터 우리 몸을 보호하는 중추적인 역할을 하고 있다. 하지만, 면역체계는 항상 완벽하게 작동하는 것이 아니며, 면역체계의 불균형으로 인한 과잉 혹은 결핍된 면역반응은 질환을 유발할 수 있다. 대표적으로 암은 면역감시체계에 의하여 인지되지 못하여 제거되지 않고 비정상적으로 성장하는 종양 조직을 특징으로 하고 있다. 자가면역질환의 경우는 우리 몸에 존재하는 정상적인 항원 또는 비 병원성 항원에 대한 과잉 면역반응을 특징으로 한다. 그러므로, 면역체계의 불균형을 해소하여 암 또는 자가면역질환과 같은 질환을 치료하는 전략은 중요하게 여겨진다. 나노의약품은 최신의 나노기술들을 도입하여 혁신적인 진단과 치료 방법들을 제시할 것으로 기대된다. 특정 세포 또는 조직을 표적화 할 수 있는 나노 소재를 디자인하여 해당 병변으로 약물을 효과적으로 전달할 수 있다. 본 박사학위 논문은 세 가지 나노 약물전달 체계에 대한 개발과 연구에 대해서 다룰 것이며, 특히, 현재 사용되고 있는 암과 자가면역질환에 대한 면역치료요법의 한계점 극복에 초점을 맞추고 있다.
제 1장에서는 현재 임상에서 사용되는 암과 자가면역질환의 면역치료 전략에 대해서 다루고 있다. 또한 이러한 치료접근법들의 한계점에 대해서 살펴보고, 면역체계의 효율적인 조절을 위해 활용될 수 있는 나노약물전달시스템의 중요성에 대해서 중점적으로 설명하고 있다.
제 2장에서는 포도당이 결핍된 종양미세환경 내에서 나노의약품을 이용하여 T 세포의 지질대사 리프로그래밍을 유도하고 암세포에 대한 면역반응을 활성화하는 연구에 대하여 소개하고 있다. 본 나노의약품은 폴리감마글루탐산을 기반으로 한 나노 입자 내에 페노피브레이트를 봉입하고 있으며 (F/ANs) 표면에는 항-CD3 항체의 f(ab' )2로 수식되어 있다 (aCD3/F/ANs). 이렇게 설계된 나노의약품은 T 세포의 지방산 대사를 자극하여 포도당이 결핍된 종양미세환경에서도 T 세포의 효과적인 증식에 도움을 줄 수 있고, 궁극적으로는 종양 조직 내에서 T 세포의 싸이토카인의 분비를 증진시키고 암세포의 성장을 억제할 수 있었다. 본 연구는 나노의약품을 활용한 종양 조직 내의 림프구들의 지방산 대사를 개선하는 항암치료전략의 잠재성에 대해서 강조하고 있으며, 이는 영양 결핍에 의한 한계점을 나타내고 있는 현재 항암면역치료요법의 돌파구가 될 것으로 기대된다.
제 3장에서는 만노오스로 수식되어 있는 양전하성 지질나노입자 (M-NP)를 이용하여 항원 제시 세포에 특이적으로 핵산면역증강제 폴리이노신산: 폴리시스티딜산 (PIC)을 전달하는 방법에 대한 연구에 대해 소개하고 있다. PIC가 탑재된 M-NP (PIC/M-NP)는 골수 유래 수지상세포에 대하여 매우 제한된 세포독성을 보이며 나노의약품에 수식된 만노오스의 비율에 따라서 수지상세포내 함입 율을 조절할 수 있음을 보여주고 있다. 또한, 본 나노의약품은 효과적으로 수지상세포의 성숙을 유도하며 피하 주사 시 림프절에 효율적으로 분포가 되는 것을 확인하였다. 따라서 본 연구는 만노오스로 수식되어 있는 나노 입자의 백신 전달치 로서의 가능성을 시사하고 있다.
제 4장에서는 탄닌산을 기반으로 설계한 나노 백신을 이용하여 항원 특이적인 면역 관용을 유도하고 류마티스성 관절염을 치료하는 전략에 대해서 소개하고 있다. 본 나노백신은 탄닌산 중심부에 지질로 표면을 감싸고 있으며 덱사메타손과 자가 항원 시트룰린산화 펩타이드를 탑재하고 있도록 설계하였다 (CitDTN). 또한, 본 나노 백신의 표면에는 아바타셉트를 결합하고 있다 (AbaCitDTN). AbaCitDTN은 수지상 세포를 효과적으로 면역 관용 성질을 갖도록 유도하였으며, T세포와 수지상세포 간의 공동자극분자 신호를 차단할 수 있으며 이는 T 세포의 증식을 저해하고 인터루킨-2의 분비를 효과적으로 억제하였다. DBA/1 mouse을 이용한 콜라겐 유도 관절염 동물모델에서 AbaCitDTN은 주 1회 피하주사하였으며 총 4회를 주사하였다. 이는 윤활강 내의 염증반응을 완화하였으며 제 2형 콜라겐 및 시트룰린산화 펩타이드에 대하여 면역반응을 억제할 수 있었다. 이는 결과적으로 동물모델에서 류마티스 관절염에 대한 임상증상을 효과적으로 개선할 수 있었다. 본 연구결과는 탄닌산 기반의 나노 소재를 통한 항원 특이적 면역반응을 억제하여 류마티스성 관절염을 치료하고, 현재 활용되는 면역억제제들에 대한 부작용을 개선할 수 있다는 것을 보여주었다.