서론: 본 연구의 목적은 초기 파킨슨병 환자에서 아포지질단백질 E(apolipoprotein E, APOE) ε4 유전자형이 운동증상 및 비운동증상의 진행에 미치는 영향을 알아보고 이러한 연관성을 설명할 수 있는 질병 특이적 및 비특이적 기전을 밝히는 것이다.
방법: Parkinson's progression markers initiative (PPMI) 연구는 초기 파킨슨병 환자에서 향후 증상들의 진행을 예측하는 바이오마커를 발견하고 검증하기 위해 고안된 국제다기관 코호트 연구이다. 본 연구는 PPMI 데이터를 이용하였고 환자들은 최대 8 년의 추적 기간 동안 연간 운동 및 비운동증상 평가를 받았다. 도파민 수송체 영상 결과 및 뇌척수액 마커 수치 (α-synuclein, β-amyloid 1-42 [Aβ₄₂], total tau [t-tau], phosphorylated tau181 (p-tau), interleukin-6, neurofilament light chain [NfL]) 및 말초혈액 마커 수치 (NfL, neutrophil, lymphocyte, neutrophil-lymphocyte ratio) 데이터는 최대 6년의 추적 기간 동안 수집되었다. 보행동결의 발생은 Movement Disorders Society Unified Parkinson's Disease Rating Scale (MDS-UPDRS) 항목 2.13 또는 항목 3.11의 답이 1점 이상인 경우로 정의하였다. 선형 혼합 효과 모델을 사용하여 APOE ε4 유전자형과 임상 증상의 변화 및 DAT 영상, 뇌척수액, 그리고 말초혈액 바이오마커와의 관련성을 분석하였고, 콕스 회귀모델을 사용하여 보행동결의 예측 인자를 확인하였다.
결과: 이 연구는 총 368명의 환자들을 포함하였고, 그 중 95명(25.8%)이 APOE ε4 유전자형을 가지고 있었다. 공변량 보정 후에도, APOE ε4 유전자형의 존재는 MDS-UPDRS part 3 점수의 빠른 증가 (β=0.34, 95% confidence interval [CI] 0.02 to 0.67, t=2.06, p=0.039)와 Montreal cognitive assessment 점수의 빠른 감소 (β=-0.13, 95% CI -0.20 to -0.05, t=-3.22, p=0.001)와 연관이 있었다. 특히 인지 측면에서, APOE ε4 유전자형을 가진 환자들은 semantic fluency test (β=-0.32, 95% CI -0.61 to -0.03, t=-2.16, p=0.031), symbol-digit modalities test (β=-0.27, 95% CI -0.51 to -0.02, t=-2.15, p=0.032), 그리고 letter-number sequencing (β=-0.09, 95% CI -0.16 to -0.01, t=-2.30, p=0.021) 점수의 감소가 유의하게 더 빨랐다. 또한, APOE ε4 유전자형은 보행동결 발생 위험을 약 1.5배 높이는 것으로 나타났다 (adjusted hazard ratio 1.562, 95% CI 1.080 to 2.248, p=0.018). 하지만, APOE ε4 유전자형은 인지기능 외 다른 비운동 증상의 진행과 유의한 연관성은 확인되지 않았다. APOE ε4 유전자형을 가진 환자들은 기저상태에서 뇌척수액 α-synuclein과 Aβ₄₂의 농도가 유의하게 감소되어 있었고, 시간이 지남에 따라 뇌척수액 Aβ₄₂ 농도는 감소하였고, 뇌척수액 t-tau와 p-tau, 그리고 뇌척수액과 말초혈액 모두에서 NfL 농도는 유의하게 증가하였다.
결론: 파킨슨병 환자에서 APOE ε4 유전자형의 존재는 전반적인 운동 및 인지기능, 그리고 실행기능의 빠른 감소와 연관이 있었다. 또한, APOE ε4 유전자형은 보행동결 발생에 있어 새로운 유전적 위험 인자일 수 있음을 보여준다. 이와 같은 관련성을 설명하는 기전에는 Aβ-의존적 경로 뿐만 아니라, α-synuclein 및 tau와 같은 Aβ-비의존적 경로까지 포함될 수 있다.