소개
알츠하이며병와 혈관성 치매는 노인 인구에서 가장 빈번한 두 종류의 치매이다. 둘은 구별할 수 있는 병리학적 소견을 가지고 있지만, 실제 임상에서는 감별이 어려울 수 있다. 특히 고령 인구에서 두 병이 혼재하는, 혼합형 치매가 전체 치매 환자의 50%에서 발견될 정도로 흔하다. 혼합형 치매에 대한 임상적 중요성과 새로운 변화로 인해, 대표적인 혼합형 치매 동물 모델은 향후 치매 연구에 굉장히 중요할 전망이다. 최근, 유도 인간 만능 줄기 세포의 분비물 분자인 유지방 구상체-표피 성장 인자 VIII (MFG-E8)는 알츠하이머병과 혈관성 치매를 포함한 다양한 신경 질환에 잠재적인 효과가 있는 것으로 인정되었다. 약물의 단일 기전이 아닌 다양한 메커니즘을 가지고 있어 혼합형 치매 동물모델의 행동 및 조직 병리학적 회복에 효과적일 수 있다.
목표
(1) 기존 알츠하이머병 유전 동물모델에 양측 경동맥 협착 수술을 시행하여 새로운 혼합형 치매 모델을 개발하고 행동 및 조직학적 특성을 확인하며, (2) 새로 개발된 혼합형 치매 모델에서 MFG-E8의 신경학적 조직학적 효과를 규명하기 위함.
방법
(1) 새로운 혼합형 치매 모델 개발
야생형 (WT, n=7), 혈관성 치매 (n=6), 알츠하이머병 (n=9) 및 혼합형 치매(n=7), 총 네 그룹의 생쥐를 분류하였다. 혼합형 치매 모델의 경우, 3개월 된 5x FAD 유전자 변형 생쥐에, 양측 경동맥 협착 수술을 시행하고 3개월간 사육하였다. 행동 실험으로는 Y자형 미로검사 및 수동회피실험을 시행하였고, 면역조직염색검사는 뇌피질과 해마에서의 아밀로이드 베타 단백 항체 및 뇌교량에서의 신경축삭 단백 항체를 확인하였다.
(2) 혼합형 치매 모델에서의 MFG-E8의 효과 검증
9개월령의 혼합형 치매 마우스 20마리를 대조군(n=10)과 실험군(n=10)으로 구분하였고, 실험군에서 MFG-E8은 15일 동안 하루 320 ㎍/kg 용량으로 복강 내경로를 통해 투여되었다. 투여 한 달 후, 상동의 행동실험과 면역조직염색검사가 시행되었다.
결과.
새로 개발된 혼합형치매 모델은 알츠하이머병과 혈관성 치매군의 쥐와 비슷한 수준의 Y자 미로 검사 결과가 확인되었으며, 다른 군들보다 더욱 낮은 수준의 수동회피실험 결과를 보였다. 면역조직학적 분석에서 혼합형 치매군은 뇌피질과 해마에서 아밀로이드 베타 단백질의 축적과, 뇌교량에서의 축삭 변성 및 소실을 확인할 수 있었다.
대조군과 실험군 사이에 Y자형 미로검사 소견의 유의한 차이는 관찰되지 않았으며, 수동회피실험의 낮은 결과는 실험군에서 유의하게 역전되었다. 또한, 실험군에서 아밀로이드 베타 단백질의 유의한 감소가 보였으며, 신경축삭의 비유의한 회복을 확인할 수 있었다.
결론
알츠하이머병과 혈관성 치매의 병리학적 소견을 모두 가진 새로운 혼합형 치매 동물 모델이 성공적으로 개발되었다. 혼합형 치매 모델은 중기 기억력 감퇴 및 학습 능력 저하가 특이적으로 나타났다. 혼합형 치매 모델에서 MFG-E8은 중기 기억력 및 학습능력의 회복에 효과가 있음이 확인되었고, 조직 병리학적으로 대뇌피질 및 해마의 아밀로이드 베타 축적 감소 및 뇌교량의 축삭 손상 감소가 확인되었다.