현재 개발중인 N-terminal HSP90 억제제는 off-target 가능성과 heat shock response (HSR) 로 인한 우려가 많이 제시되고 있다. 우리는 이를 극복하고자 합리적이며 논리적으로 C-terminal HSP90 를 억제하는 NCT-58 을 개발하였으며, 본 약물이 트라스투주맙에 내성을 가지는 HER2 양성 유방암줄기세포를 효과적으로 사멸시키는지 평가하고자 하였다. NCT-58 은 C-terminal 부분을 억제하기 때문에 heat shock response 를 유도하지 않을 뿐만 아니라 동시에 Akt 의 인산화 억제 및 HER family member 들을 하향 조절하여 항 종양 활성을 유도한다. NCT-58 은 빠르게 증식하는 집단종양세포를 사멸시킬 뿐만 아니라 줄기/전구 세포 마커 및 다능성 (pluripotent) 전사 인자의 유의적인 감소와 함께 유방 암줄기세포를 제거하였다. 트라스투주맙 내성 질환동물모델 (xenograft model)에서 NCT-58 의 투약으로 intracellular domain of HER2 (ICD-HER2) 와 HSF-1/HSP70/HSP90 의 하향 조절과 더불어 종양의 성장과 혈관 신생을 억제한다. 이러한 연구는 이질적인 HER2 양성 유방암에서 암줄기세포 및 HER family members 를 표적 하여 트라스투주맙 내성을 극복하기 위한 새로운 치료법으로 제시할 수 있음을 시사한다.