가장 공격적인 암 중 하나인 안드로겐 불응성 전립선암(ARPC)은 전이성 병변이 증가하고 안드로겐 박탈 요법(ADT)에 대한 내성이 큰 것이 특징입니다. 이 연구는 ARPC 진행과 ADT 내성을 담당하는 유전자의 조절 메커니즘에 초점을 맞춥니다. 전립선암 전이는 유전자와 miRNA 의 비정상적인 발현에 의해 강하게 조절되는 안드로겐-치료불응 상태의 발달과 암 줄기세포(CSC)의 확장과 같은 과정에 기인합니다. 따라서, 증가된 생존율과 전립선 CSC(PCSCs) 세포군과 같은 공격적인 ARPC 특성을 유지하는 데 중요한 유전자의 조절 메커니즘이 조사되었습니다. ARPC 세포(PC-3 및 DU145)에서의 α3 및 β4 의 인테그린 수준이 상당히 상향 조절된 반면, promyelocytic leukemia Zinc-finger (PLZF)와 안드로겐 수용체(AR)는 강하게 하향 조절되었습니다. α3 또는 β4 의 침묵 인테그린은 AR 및 PLZF 의 발현 수준의 변화를 유발하지 않고 ARPC 생존 및 PCSC 세포군을 유의하게 억제했습니다. 서로 다르게 처리된 miRNA 중에서, miR-200c-3p 는 ARPC 세포주에서 일반적으로 하향 조절되었습니다. miR-200C-3P 가 존재하는 경우, PLZF 발현을 상향 조절하는 반면 α3/β4 발현 및 PCSC 세포군은 감소했습니다. miR-200c-3p 는 ITGA3/ITGB4-mRNA 의 3'-UTR 영역에 직접 결합 후 분해를 유도하고 PLZF 발현을 향상시킨 후 전사 억제제로서 다시 ITGA3/ITGB4 에 결합 후 발현을 감소시켜 궁극적으로 엔잘루타미드 치료(항안드로겐 약물)에 대한 ARPC 감수성이 증가합니다. 중요한 것은 miR-200c-3p 발현량을 복원한 것이 ARPC 이종이식편의 종양 성장과 전이를 유의하게 억제했으며, miR-200c-3p 모방체와 엔잘루타미드의 조합 치료는 모방체 단독보다 더 큰 억제 효능을 보여 PLZF 회복과 안드로겐 치료를 통한 ARPC 감작을 확인했습니다.
다음으로 혈소판 전구체 거핵아세포(MEG-01)와 전립선암 세포(LNCaP, PC-3, DU145)를 사용하여 종양 미세환경(TME) 세포 성분이 α3/β4 발현, ARPC 진행 및 전이에 미치는 조절 역할을 연구했습니다. TME 에서 혈소판은 종양 주위에 덮개를 형성하고 NK 세포에 의한 면역 감시를 피하도록 하여 종양이 감지되는 것을 돕고, 추가로 종양이 증식하여 먼 부위에 군집을 형성하도록 합니다. 그래서 혈소판은 종양과 상호작용하고 종양의 침입과 전이를 촉진하는 최초의 TME 세포 구성요소 중 하나입니다. 혈소판은 파라크린 신호로 작용하는 CXCL8/IL-8 과 같은 화학적 유인 물질을 분비하여 종양 전이를 지원합니다. 한편, PC-3 세포(ARPC)는 LNCaP 에 비해 증가된 침습성과 관련 있는 IL-8 mRNA 와 단백질을 풍부하게 발현하여 ARPC 세포에 대한 내인성 IL-8 의 자기분비 작용을 시사합니다. 내인성 IL-8 발현의 침묵은 PC-3 세포에서 AR 및 PLZF 발현을 증가시키면서 ITGA3/B4 및 MMP2/9 의 mRNA 발현과 함께 침습을 유의하게 억제했습니다. 한편, 외인성 IL-8 처리는 IL-8 자체를 발현하지 않는 LNCaP 세포의 침습을 상당히 상향 조절했습니다. 흥미롭게도, LNCaP 와 PC-3 세포를 MEG-01 세포와 공동 배양하여 TME 세포 성분이 전립선암 세포 침윤 및 전이에 미치는 영향을 조사했을 때, 전립선암 세포 모두에서 mRNA 및 integrin α3/β4 및 MMP-2/9 의 단백질 발현 증가와 동시에 침습성이 유의하게 증가했지만 PLZF 및 AR 발현은 감소했습니다. 중요한 것은 MEG-01 세포에 의해 분비된 IL-8 이 전립선암 세포(LNCaP 및 PC-3)의 침습성 증가의 원인으로 볼 수 있었고 활성화된 CXCR2 신호는 시험관 및 생체 내 전립선암 세포의 침입 및 전이를 상향 조절하는 데 관여했다는 것입니다.
종합하면, miR-200c-3p 및 IL-8 은 ARPC 진행 및 ADT 저항성에 기여하기 위해 역으로 α3/β4 발현을 조절하고, α3/β4 발현 조절 메커니즘은 항안드로겐 치료에 대한 ARPC 의 민감도를 회복하고 종양 성장 및 전이를 억제하는 효과적인 치료 타겟이 될 수 있습니다.