당뇨병은 알츠하이머병의 위험 인자로 간주되고 있지만, 당뇨병에 의한 아밀로이드 베타의 축적 조절에 대한 자세한 기전은 명확히 밝혀져 있지않다. 엔도리소좀(Endolysosome) 기능장애는 두 질환 사이의 인과관계를 설명할 수 있는 병리학적 연관성을 가진다. 그러나, 고혈당에 의한 신경세포 내 엔도리소좀의 기능 조절에 대해서는 알려진 바가 적다. 따라서 이 연구의 목표는 고농도 포도당에 의한 1) 아밀로이드 전구체 단백질(APP)을 처리할 수 있는 엔도솜 및 관련 신호전달경로의 조절 기전, 2) 레트로머(Retromer)와 이와 관련된 아밀로이드 전구체 단백질의 처리 및 타우 단백질의 인산화 메커니즘의 조절 이상, 3) 리소좀 자가포식(Lysophagy)의 장애와 그로 인한 아밀로이드 베타 축적과 이와 관련된 기전을 규명하는 것이다. 연구결과는 다음과 같다:
1) 당뇨병에 이환된 랫드와 마우스의 해마에서 엔도솜 이상과 아밀로이드 베타 축적의 증가가 나타났다. 고농도 포도당은 지질 뗏목을 매개로 하는 아밀로이드 전구체 단백질의 세포내 이입의 증가로 인한 초기 엔도솜 확대를 통해 아밀로이드 베타의 생산을 증가시켰다. 고농도 포도당에 의해 유도된 활성산소종(Reactive oxygen species)은 Sp1 을 활성화시켰으며, 포스파티딜이노시톨 결합 클라트린 조립 단백질(Phosphatidylinositol-binding clathrin assembly protein), 클라트린 중쇄(Clathrin heavy chain), 어댑터 관련 단백질 복합체 2 알파 1(Adaptor-related protein complex 2 α1)을 상향 조절했다. 포스파티딜이노시톨 결합 클라트린 조립 단백질은 클라트린을 매개로 하는 아밀로이드 전구체 단백질의 세포내 이입을 촉진하여 초기 엔도솜을 확대시켰다. 한편, AMPK/mTORC1 에 의한 자가포식의 결함과 활성산소종 및 mTORC1 에 의한 리소좀의 기능장애는 고농도 포도당 조건에서의 초기 엔도솜 비대를 악화시켰다. 더욱이, 초기 엔도솜 확대의 억제는 당뇨병에 이환된 마우스에서 증가된 아밀로이드 베타의 생산과 인지 장애를 완화시켰다.
2) 당뇨병에 이환된 마우스의 해마와 고농도 포도당에 노출된 인간의 신경세포에서 액포 단백질 분류-관련 단백질 26a(Vacuolar protein sorting-associated protein 26a)가 감소했다. 고농도 포도당은 활성산소종/핵인자 카파비(NF-κB)/디옥시리보핵산 메틸트랜스퍼라제 1(DNA methyltransferase1)에 의한 촉진유전자의 과도한 메틸화를 통해 액포 단백질 분류-관련 단백질 26a 를 하향 조절했다. 액포 단백질 분류-관련 단백질 26a 의 회복은 아밀로이드 전구체 단백질과 양이온 독립적인 만노스-6-인산 수용체의 엔도솜 내 보존을 억제하고 트랜스-골지체로의 수송 촉진을 통해, 아밀로이드 베타의 수치를 감소시키고, 카텝신 D 의 활성을 향상시켜 인산화된 타우 단백질의 수치를 감소시켰다. 레트로머의 기능 회복은 당뇨병에 이환된 마우스의 시냅스 결손, 별아교세포의 과잉 활성 및 인지 장애를 완화시켰다.
3) 고농도 포도당은 활성산소종에 의해 매개된 리소좀 막 투과와 리소좀 자가포식 장애를 통해 신경세포의 리소좀 기능 이상을 유도했다. 리소좀 자가포식 관련 인자 중, TRIM16 의 발현은 mTORC1 에 의한 전사 인자 EB (TFEB)의 활성 억제를 통해 고농도 포도당에 노출된 신경세포와 당뇨병에 이환된 마우스의 해마에서 감소했다. TRIM16 의 과발현은 손상된 리소좀으로의 미세소관 관련 단백질 1A/1B-경쇄 3(LC3), p62, 유비퀴틴의 모집을 통해 리소좀 자가포식과 리소좀 생합성을 회복시켰으며, 이는 고농도 포도당에 의해 유도된 아밀로이드 베타와 인산화된 타우 단백질의 축적을 억제했다. 당뇨병에 이환된 마우스에서, TFEB 강화제는 해마에서의 리소좀 자가포식을 회복하여 인지장애를 완화시켰다.
결론적으로, 이 연구에서는 고농도 포도당이 1) 포스파티딜이노시톨 결합 클라트린 조립 단백질에 의한 아밀로이드 전구체 단백질의 세포내 이입 유도와 mTORC1 에 의한 엔도솜 제거 억제를 통해 초기 엔도솜 이상, 2) 핵인자 카파비(NF-κB)/디옥시리보핵산 메틸트랜스퍼라제 1(DNA methyltransferase1)에 의한 액포 단백질 분류-관련 단백질 26a 를 하향 조절을 통해 레트로머의 기능 이상, 3) mTORC1/전사 인자 EB 에 의한 TRIM16 의 하향 조절을 통해 신경세포의 리소좀 자가포식 장애를 유발함을 확인했으며, 이는 아밀로이드 베타의 축적을 유도함을 입증했다. 따라서, 엔도리소좀 기능 장애는 당뇨병과 관련된 알츠하이머병의 주요한 병리기전적 원인이며, 이를 조절하는 것은 알츠하이머병 예방 및 치료를 위한 전략이 될 수 있다.