Nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+)는 산화-환원 반응을 통하여 몸의 대사 반응에 중요하며 또한 체내의 많은 효소반응에 관여하는 조효소이다. 뇌의 시상하부는 우리 몸의 에너지대사를 조절하는데 가장 중요한 영역이다. 포유류 세포의 대부분의 NAD+ 수치는 Nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT) 라는 효소에 의한 salvage pathway를 통해서 재합성된다. NAMPT는 세포 내의 intracellular NAMPT (iNAMPT)와 혈액에서 발견되는 세포외의 extracellular NAMPT (eNAMPT)가 존재한다. 혈액의 eNAMPT는 시상하부 NAD+ 생합성을 증가시킬 수 있다. 간에서의 iNAMPT-NAD+ 수치는 생체리듬 단백질들에 의해 조절된다. NAD+ 의존 단백질인 SIRT1은 시상하부 시교차상핵(suprachiasmatic nucleus, SCN)에서의 생체 리듬 조절에 중요한 역할을 갖는다. 또한, 시상하부 궁상핵 (arcuate nucleus, ARC) 뉴론들에 의한 에너지 항상성조절에도 관여한다. 음식섭취나 에너지대사, 활동성들은 특정한 생체리듬패턴을 갖는다.
이 논문에서 나는 시상하부 NAD+ 수치가 간에서 입증된 것처럼 일주기 리듬이 존재하는지 여부를 연구하였다. 또한, 시상하부 NAD+-NAMPT 리듬이 음식섭취나 에너지소모, 활동성 일중리듬과 관련이 있는지에 대해서 연구하였고, 마른 마우스의 시상하부 NAD+ 수치는 야간에 특히나 증가되고 뚜렷한 일중리듬을 보이는 것을 발견하였다. 시상하부 NAD+ 리듬은 시상하부 iNAMPT 일중리듬과는 일치하지 않았으며, 혈액의 eNAMPT 일중리듬과 유사하였다. 이러한 결과들은 야간의 시상하부 NAD+ 일중리듬의 증가는 시상하부 iNAMPT가 아닌 혈액의 eNAMPT에 의해 조절된다는 것을 보여준다. 게다가, 약물처리 및 유전자 억제를 통한 혈액의 eNAMPT 감소는 야간시간에 증가되었던 시상하부 NAD+ 리듬과 에너지대사, 활동성을 감소시키고, 음식섭취는 증가시켰다. 반대로, 낮시간에 NAMPT 펩타이드를 주입해주면 시상하부 NAD+와 에너지대사, 활동성이 증가되고, 음식섭취는 감소하였다. 이 결과들을 통해서 혈액의 eNAMPT가 시상하부 NAD+ 수치 조절을 통해서 일중 에너지대사와 활동성을 조절할 수 있다는 것을 증명하였다.
시상하부 NAD+에 의해 에너지대사와 활동성, 음식섭취를 조절하는 분자적 메커니즘을 추가로 연구하였다. 추가 연구를 통해서 혈액의 eNAMPT는 시상하부 뉴론의 NAD+ 수치 조절을 통하여 Proopiomelanocortin (POMC)와 Agouti related protein (AgRP) 유전자 전사를 조절하여 에너지대사와 활동성, 음식섭취에 영향을 준다는 것을 밝힐 수 있었다. 그리고 위의 조절은 SIRT2에 의한 전사 인자 FOXO1 탈아세틸화를 통해서 매개된다는 것을 발견하였다.
마지막으로, 비만이 혈액 eNAMPT와 시상하부 NAD+, FOXO1의 일중리듬과 대사행동에 영향을 미칠 수 있는지를 연구하였다. 고지방식이 비만 마우스는 혈액 eNAMPT-시상하부 NAD+-FOXO1 axis와 에너지대사, 활동성의 일중리듬이 현저히 억제되었다. 게다가, BMI 30 이상의 비만한 사람에서도 혈액의 eNAMPT 일중리듬이 상당히 변한 것을 발견하였다. 이 논문의 결과들을 통해서 혈액의 eNAMPT는 시상하부 NAD+ 생합성을 조절하여 에너지대사와 활동성에 영향을 끼칠 수 있다는 것을 발견하였고, 이러한 일중리듬은 비만에 의해 망가질 수 있다는 것을 새롭게 발견하였다.