고령화 사회로 진입함에 따라, 전 세계적으로 심장 질환의 발병이 급증하였다. 그 중 대동맥판막 협착증은 대동맥 판막이 좁아져 좌심실에서 대동맥으로의 혈액 이동에 장애가 발생하는 질환이다. 증상이 나타나면 평균 수명이 3년 이하인 심각한 질환이지만, 경구 및 주사용 치료제가 전무해 판막치환술 이외에는 치료법이 없다. 이러한 판막의 변화는 판막 간질세포에서 일어나며, 지질의 축적, 염증 반응, 섬유화, 석회화 순서로 진행되기 때문에 대동맥판막석회화증이라고도 명명된다. 리소포스파티딜콜린 - 오토택신 - 리소포스파티드산 경로가 병의 진행을 막기 위한 잠재적 치료 표적으로 제시되었지만, 오토택신 억제제를 통한 치료 효과를 뒷받침하는 근거는 아직 충분히 연구되지 않았다. 따라서 본 연구를 통해 대동맥판막석회화증 환자에서 높아져 있는 오토택신의 활성을 저해했을 때, 판막간질세포의 비정상적인 골분화를 억제할 수 있는지 확인하였다.
먼저 세포 수준에서 그 효과를 확인하기 위해 판막치환술을 받는 중증도 협착증 환자로부터 판막 간질세포를 분리하였다. 판막 간질세포의 골세포성 분화를 유도하며 오토택신 억제제를 처리했을 때 세포 배양액에서 오토택신 효소 활성이 감소하였고, 오토택신에 의해 생성되는 산물인 리소포스파티드산의 양이 효과적으로 감소하였다. 이에 따라 오토택신 저해제를 여러 농도로 처리했을 때 농도 의존적으로 판막 간질세포의 석회화를 억제하였으며, 골세포 표지 유전자들의 발현도 억제하였다. 또한 리소포스파티드산에 의해 유도되는 판막간질세포의 섬유화 역시 오토택신 억제제에 의해 용량 의존적으로 감소하였다. 그리고 이러한 오토택신 억제 효과는 전환성장인자 베타 신호에 영향을 주어 일어남을 유전자와 단백질 수준에서 확인하였다. 이러한 오토택신 저해의 질병 완화 효과는 질환 동물 모델에서도 나타났다. 마우스실험동물 모델에서 약물을 급여했을 때 심장의 석회화 정도가 감소하였고, 사람과 판막 구조가 유사한 토끼실험동물 모델에서도 호전된 대동맥 넓이, 혈압, 혈류 속도를 통해 동일하게 확인되었다.
따라서 본 연구 결과를 통해 대동맥판막석회화증 치료 표적으로써 판막 간질세포의 병적 변화에 관여하는 오토택신의 병인기전을 확인하고, 오토택신 효소 활성 저해제를 통한 비수술적 치료법 개발에 대한 가능성을 제시하였다.