연구배경: 시상하부(hypothalamus)는 사람을 포함한 포유류에서 에너지섭취와 소모를 관장하는 곳으로 체중 조절에 중요한 기관이다. 시상하부 POMC 신경세포에 미토콘드리아 리보좀 단백인 Crif1(CR6-interacting factor 1) 유전자를 녹아웃 시켜서 미토콘드리아 스트레스를 유발한 생쥐에서 지방조직에 열발생이 증가하여 비만이 억제되었다. 중추신경계에 존재하는 면역세포의 일종인 소교세포는 정상상태에서는 뇌 항상성을 유지하며, 병적인 상태에서는 활성화되어서 신경염증을 유발한다. 본 연구는 소교세포에 선택적인 미토콘드리아 스트레스의 유발이 전신 대사 및 근골격계에 미치는 영향을 연구하였다.
연구 방법: CX3CR1-eYFP-ERT2-Cre 생쥐와 Crif1-floxed 생쥐(Crif1f/f) 를 교차교배하여 태어난 생쥐들이 7주령일 때 tamoxifen을 주사하여 소교세포에 국한된 CRIF1 결핍을 유도하였다. CX3CR1;Crif1f/f(KO) 생쥐와 Crif1f/f(WT) 생쥐에서 정상식이와 고지방식이를 섭취하는 동안 체중, 먹이 섭취, 포도당 및 인슐린 저항성, 에너지소비를 측정하고, 근육, 지방, 뼈에 일어나는 변화를 관찰하였다.
결과: 정상식이를 섭취한 CX3CR1;Crif1f/f(KO) 생쥐는 Crif1f/f(WT) 생쥐에 비해 경도의 체중 증가가 관찰되었고, 이는 제지방량(lean mass) 의 증가에 의한 것이었다. CX3CR1;Crif1f/f(KO) 생쥐에서는 골량과 골밀도가 유의하게 증가하였으며, Quadriceps 근육의 무게 증가와 운동 능력이 현저하게 향상되었다. 정상식이 동안 체지방량(fat mass)에는 큰 변화가 없었으나, 서혜부 흰색지방조직의 열발생과 갈색지방화가 관찰되었다. 정상식이 동안 먹이섭취와 에너지대사 및 당대사에는 큰 차이가 없었다. 고지방식이 섭취 동안 CX3CR1;Crif1f/f(KO) 생쥐에서는 비만 발생이 현저하게 억제되었으며, 서혜부 흰색지방 조직과 복강내 흰색지방조직의 열발생 증가와 지방세포 크기의 감소가 관찰되었다. 시상하부에서는 미토카인(mitokine)인 GDF-15(growth and differentiation factor 15) 발현과 염증성 시토카인인 IL-1ß 발현이 증가하였고, 소교세포는 형태학적으로 활성화된 양상을 보였다.
결론: 소교세포-특이적 미토콘드리아 스트레스는 정상식이 상태에서 뼈와 근육 양의 증가와 운동 능력의 향상을 가져왔으며, 고지방식이 상태에서는 지방조직의 열발생을 촉진하여 비만 발생을 억제하였다. 이러한 미토콘드리아 스트레스의 건강에 유리한 작용이 시상하부에서 발현이 증가한 GDF-15과 연관이 있을 것인지에 대해서는 추가 연구가 필요하다.