담관암은 담관에서 발생하는 침습성이 높은 악성 종양으로, 매년 국내를 포함하여 전세계적으로 발병률이 증가하고 있다. 또한 초기에는 특징적인 증상이 나타나지 않기 때문에 조기 진단이 어렵고, 수술이 불가능한 경우가 많아 예후가 좋지 않은 것으로 보고되고 있다. 현재까지도 화학요법 및 표적치료제들에 대한 연구가 활발히 진행되고 있으나, 뚜렷한 치료법 및 바이오마커가 정립되지 않아 새로운 치료제 혹은 바이오마커의 개발이 필요한 실정이다.
PIF1은 E3 ubiquitin ligase 복합체의 수용체로 주로 연구되어 있으며 여러 암종에서 종양 유전자로 보고되어 있으나, 담관암에서의 연구는 보고된 바 없다. In silico 데이터에 따르면, 여러 암종 중 특히 담관 정상조직 대비 암조직에서의 PIF1 발현이 높았고, 병기가 진행될수록 PIF1 발현이 증가되는 양상이 확인되었다. 본 연구에서는, 담관암 환자 조직 및 수술적으로 유도한 담관암 쥐 모델에서 PIF1 발현이 높은 것을 확인하였고, 이를 통해 In silico 데이터를 검증하였다. 이후, PIF1의 발현을 저해하여 인간 담관암 세포주에 미치는 영향을 분석한 결과, 세포 증식 및 전이의 유의미한 감소를 확인할 수 있었다. 이후, microarray 분석을 통해 기전적으로 PIF1 억제는 SMAD4라는 TGF-β 신호기전에서 중요한 조절자로 작용하는 유전자의 발현을 저해함을 확인하였다. 이때, TGF-β 신호기전은 담관암에서 주로 종양의 성장을 촉진하는 역할을 수행한다고 연구되어 있다. 또한, In silico 데이터에 따르면, SMAD4는 담관암에서 높게 발현되어 있었으며, PIF1의 발현과 양의 상관 관계를 가지는 것이 확인되었다. 이에 따라 TGF-β 신호기전 타겟 유전자들과 증식 및 전이의 표지자들을 확인한 결과, 대부분의 유전자들이 PIF1 억제에 의해 감소되는 것을 확인하였다. 종합하자면, 위 결과는 PIF1의 억제가 TGF-β/SMAD4 신호기전의 활성화를 감소시킴으로써 담관암의 성장을 억제함을 보여준다.
결론적으로 본 연구는 담관암에서 PIF1의 기능 및 분자기전을 밝혔고, 이러한 PIF1이 암 증식 및 전이에 기여함을 보여주어 종양유전자로써의 역할을 시사하였다. 이를 통해 본 연구에서는 담관암 치료제의 한계점 극복 및 환자들을 위한 새롭고 잠재적인 치료 표적과 더불어 바이오마커로서 PIF1의 가능성을 제시하고자 한다.