외상성 뇌손상은 외력에 의한 구조적인 뇌의 손상 또는 뇌 기능의 생리적 변화를 일컫는다. 뇌에서는 강한 외부 충격으로 인한 기계적 손상 이후에 이차적으로 다양한 생화학적 손상이 일어난다. 두부 외상 이후의 이차적 손상에는 흥분 독성, 산화 스트레스, 신경 염증이 포함되며 이러한 복잡한 생화학적 변화들은 다중 기전으로 작용하는 약물의 개발 필요성을 불러일으켰다. 특히 신경 염증은 만성적인 신경변성과 신경학적 기능 저하를 유발하기 때문에 염증 반응을 억제하는 것이 중요한 치료적 전략으로 시도되고 있다. 따라서, 흥분독성과 산화 스트레스를 동시에 억제하면서 신경 염증을 완화할 수 있는 다중 기전 약물의 개발이 절실하다.
SP-8356 은 베르베논 유도체 중 하나로, 항염증 효과 외에도 항산화 및 항흥분독성 활성을 가지고 있다. 최근의 연구에 따르면 SP-8356 은 CD147-CD147 이량체화 및 CD147-Cyclophilin A 상호작용에 관여하여 기질 금속단백분해효소 억제를 유발한다는 것이 밝혀졌다. 나는 신경염증이 외상성 뇌손상 이후 장기적으로 신경변성을 유발하고 신경학적 기능을 악화시킨다는 점에 착안하여 다중 기전 약물인 SP-8356 이 외상성 뇌손상 동물 모델에서 치료적 효과를 보일 수 있다고 제안했다. 이를 위해 나는 1)외상성 뇌손상의 후유증상을 유발할 수 있는 최적의 손상 조건을 확립하고, 2)자유 낙하 모델과 피질 충격 모델 등의 외상성 뇌손상 동물 모델에서 SP-8356 과 그 전구약물인 LMT-1154 의 효능을 검증하며, 3)신경염증 반응 및 감각-운동 기능에 미세아교세포 활성도의 변화가 미치는 영향을 규명하고자 했다.
자유 낙하 손상 모델을 이용한 연구 결과, SP-8356 은 약물 무처리군에 비해 두 차례의 자유 낙하 손상 후 24 시간 째에 로타로드 검사로 평가한 감각운동 기능 수준을 개선하는 경향을 보였다. 또한, SP-8356 은 실시간 중합효소연쇄반응 검사에서 자유 낙하 손상으로 인해 증가한 기질 금속단백분해효소-9 의 유전자 발현을 감소시켰다. LMT-1154 는 약물 무처리군에 비해 두 차례의 자유 낙하 손상 후 24 시간 및 48 시간째의 감각운동 기능 수준을 개선했고, 해마에서 별아교세포의 활성을 억제했다. 일곱 차례의 자유 낙하 손상은 우울 증상과 불안 행동을 유발하였다. 피질 충격 모델을 이용한 연구에서는, SP-8356 이 피질 충격에 의해 감소한 환측 팔의 사용을 31.6% 증가시켰다. 실시간 중합효소연쇄반응 검사에서는 SP-8356 이 피질 충격에 의해 증가한 기질 금속단백분해효소-9 의 유전자 발현을 감소시켰다. 공교롭게도, 젤라틴 자이모그래피에서는 SP-8356 가 기질 금속단백분해효소-9 의 단백질 활성도를 감소시켰다. LMT-1154 는 피질 충격에 의해 감소한 환측 팔의 사용을 증가시켰으며 별아교세포와 미세아교세포의 활성을 억제했다. 자유 낙하 손상 모델에서 지질다당류의 뇌내 미세투여 효과를 평가한 연구에서는, 지질다당류의 사전 투여가 자유 낙하 손상 이후 48 시간째에 증가한 미세아교세포와 큰포식세포의 활성도를 더욱 증폭시켰다. 실시간 중합효소연쇄반응 검사에서는 자유 낙하 손상 전 지질다당류의 사전 투여가 자유 낙하 손상 후 평가한 세포표면항원무리 11b, 종양괴사인자-α, 인터루킨-1β, 변형성장인자-β1 및 금속단백분해효소-9 의 유전자 발현을 증가시켰고 금속단백분해효소-9 의 단백질 활성을 증가시켰다. 그러나 로타로드 검사에서 지질다당류의 사전 투여가 자유 낙하 손상으로 인한 감각 운동 기능의 변화에 영향을 미치지는 않았다.
종합하면, 나의 연구는 감각 운동 기능 장애나 정서적 증상을 포함하는 다양한 증상들이 외상성 뇌손상의 자유낙하 모델과 피질 충격 모델에 의해 유발될 수 있음을 보여준다. 또한, 나의 연구 결과들은 SP-8356 이 외상성 뇌손상 후의 금속단백분해효소-9 증가를 억제함으로써 감각운동 기능의 장애를 개선할 수 있음을 나타낸다. 더욱이, 나는 외상성 뇌손상 이전의 미세아교세포 활성화가 외상성 뇌손상 이후 증가하는 염증성 사이토카인의 유전자 발현과 금속단백분해효소-9 의 활성을 악화시킨다는 것을 보여주었다. 결론적으로 SP-8356 은 외상성 뇌손상 후의 금속단백분해효소-9 증가를 효과적으로 억제하므로, 외상성 뇌손상의 잠재적 치료제가 될 수 있다.