류코트리엔, 프로스타글란딘 등이 속한 에이코사노이드는 염증성 질환에 관여하고 있다고 발표되어 잘 알려져 있는 지질대사 산물이다. 그 중에서도, LTB₄는 아라키돈산이 5-LO를 통해서 대사되어 만들어지는 염증성 지질 대사 산물이다. 이러한 LTB₄는 BLT1과 BLT2 두 종류의 수용체를 통해 생물학적 기능을 수행하게 되는데, 현재까지 대부분의 연구는 LTB₄에 대한 높은 결합 친화성을 가지고 있고, 백혈구 등의 면역세포에서 발현되어 있는 BLT1에 집중되어 있었다. 반면에, LTB₄에 대해 낮은 결합 친화성을 가진 BLT2는 체내에서 편재하여 발현되고 있으며, 상피세포, 비만세포, 암세포 등의 염증성 질환에서의 역할에 대해서 연구된 바가 있다. BLT2는 또한 아라키돈산이 12-LO를 통해서 대사되어 만들어지는 염증성 지질 대사 산물인 12(S)-HETE에 대한 수용체로서 작용한다. 이번 연구의 목적은 BLT2가 폐 염증 질병에서 어떠한 역할을 하고 있는지를 규명하고자 하였다. 본 연구에서는 맹장 결찰 및 천공 (CLP) 수술에 의한 패혈증 모델, 집먼지 진드기 (HDM)에 의한 호산구성 폐 염증 모델, LPS/OVA에 의한 호중구성 폐 염증 모델이 사용되었다.
1. 본 연구는 감염에 의해 발생하는 전신성 염증 반응 증후군인 패혈증에서 BLT2의 역할을 규명하고자, CLP 수술을 통한 패혈증 모델이 사용되었다. 패혈증이 유도된 생쥐 복강 세척액과 혈청에서 BLT2의 리간드인 LTB₄와 12(S)-HETE의 발현 증가를 확인하였다. 또한, 이들을 형성하는 효소인 5-LO, 12-LO 단백질과 BLT2 단백질의 발현이 폐와 간조직에서 증가된 것을 확인하였다. 그리고 패혈증이 유도된 생쥐에 BLT2 억제제를 투여하였을 때, 패혈증과 연관된 사이토카인 (IL-6, TNF-a, IL-1b, IL-17)과 폐 염증이 감소된 것을 관찰하였다. 종합하여 보았을 때, 위 결과는 CLP로 인한 패혈증 모델에서 BLT2가 염증성 사이토카인의 조절을 통해 폐 염증을 유발함을 보여주었다. 이러한 발견은 패혈증 환자에 대한 잠재적인 치료 타겟으로써 BLT2를 제시하고 있다.
2. 앞선 연구에서, BLT1와 BLT2가 OVA에 의해 유도된 알레르기성 기도 염증에 대한 조절 인자로서 작용하고 있음을 밝혀낸 바 있다. 하지만, HDM이 알레르기성 천식에서 잘 알려진 위험 인자이고, 가장 일반적인 알레르겐으로 작용함을 고려하였을 때, 본인은 BLT1과 BLT2가 HDM으로 인한 알레르기성 기도 염증 반응에서 어떤 역할을 가지고 있는지에 대하여 규명하고자 하였다. 본 연구에서, HDM을 처리한 생쥐의 기도세척액에서 LTB₄와 12(S)-HETE의 발현이 증가한 것을 확인하였다. BLT1, BLT2, 5-LO, 12-LO의 억제제를 각각 투여하였을 때, HDM에 의해 유도된 호산구성 염증 모델에서 발견되었던 TH2 사이토카인 (IL-4, IL-5, IL-13)의 발현량 증가, 폐 염증 및 점액 분비 증가 등의 현상이 모두 완화됨을 확인할 수 있었다. 이러한 결과들을 종합하면, 5-/12-LO-BLT1/ 2 연속단계가 TH2 사이토카인의 발현을 조절함으로써 HDM에 의해 유도된 기도 염증을 유발함을 알 수 있다. 본 연구 결과는 HDM에 대한 알레르기성 천식 환자들에게 잠재적인 치료 타겟으로써 BLT1/2를 제시하고 있다.
3. 과립구집락자극인자 (G-CSF)는 호중구성 천식 발병에 기여하고 있다고 알려져 있다. 하지만, 호중구성 천식에서 G-CSF 발현 조절 인자에 대한 연구가 부족한 상황이다. 앞선 연구에서는 BLT2가 호중구성 기도 염증에서 중요한 역할을 하고 있다는 사실을 밝혀냈다. 하여, 본 연구에서는 BLT2가 LPS/OVA에 의해 유도된 스테로이드 저항성, 호중구성 천식에서 G-CSF의 발현에 BLT2가 연관되어 있는지 확인하고자 하였다. 실험을 통해, 호중구성 기도 염증에서 G-CSF의 발현이 증가된 것을 확인하였고 이를 BLT2가 조절하고 있음을 확인하였다. 그리고 12-LO 또한 G-CSF 발현에 필수적임을 확인하였다. 따라서, 위 결과는 12-LO-BLT2 신호전달 네트워크가 G-CSF 발현을 조절하고, 이를 통해 호중구성 기도 염증 발달에 기여하고 있음을 나타낸다. 이러한 발견은 중증 천식 환자에게 새로운 잠재적 치료 타겟을 제시하고 있다.