α-시누클레인(αS)은 β-시트 세포내 단백질이며 루이소체(LB)의 주요 구성요소입니다. αS 의 축적은 α-synucleinopathy 라는 질병 그룹의 주요 병리학적 특징입니다. 세포질 αS 가 언제 핵으로 전위되는지는 알 수 없지만 αS 를 핵으로 표적화하면 독성이 촉진됩니다. 반면에 αS 가 핵으로 이동하면 H3 히스톤 아세틸화가 손상되어 신경 세포 사멸이 발생합니다. 여기에서 우리는 인간 αS(hαS) 플라스미드와 αS 의 두 돌연변이(A53T 및 A30P)를 사용하여 시누클레인병증의 산발성 및 가족성 형태에서 신경 세포 사멸을 특성화했습니다. 우리는 야생형 αS 및/또는 그 돌연변이체의 과발현이 핵으로 전위되어 H3 아세틸화를 억제하고 BIM 매개 세포자멸사를 상향 조절한다는 것을 발견했습니다. 흥미롭게도, αS 과발현은 뉴런에서 히스톤 아세틸트랜스퍼라제(HAT) 구성원 GCN5 를 발현하는 것을 억제합니다. 최근 연구에서 GCN5 의 손실이 BIM 매개 신호 전달을 통해 신경 세포 손실을 상향 조절한다는 것을 보여주었듯이, 우리의 결과는 그 결과를 뒷받침합니다. 그러나 돌연변이체는 더 강렬한 핵 전위를 나타내었지만 GCN5 억제에서 유의한 변화가 관찰되지 않았으며 이는 핵 전위가 가족성 synucleinopathy 에서 신경독성의 핵심임을 나타냅니다. 흥미롭게도, 우리는 GCN5 과발현이 또한 αS 의 기저 수준을 부정적으로 조절한다는 것을 발견했는데, 이는 GCN5 활성화가 시누클레인병증에 도움이 될 것임을 시사합니다. αS 과발현 모델에서 GCN5 의 공동 과발현 및/또는 약리학적 활성화는 독성을 역전시켰습니다. 이러한 시험관 내 발견은 시누클레인병증에서 αS 매개 히스톤 탈아세틸화 및 도파민성 신경 세포 손실의 가설을 뒷받침하고 있습니다. 나중에 우리는 α-시누클레인병증의 새로운 잠재적 치료제를 찾는 데 관심이 있었고 스테로이드성 사포닌인 디오신을 발견했습니다. 우리의 데이터는 E2F-1 을 통한 BIM 매개 세포자멸사를 전사적으로 조절하는 것뿐만 아니라 자가포식 항상성을 조절하지 못하는 αS 과발현을 보여주기 때문에. 우리는 dioscin 매개 autophagy 가 αS 매개 mitophagy 손상을 개선할 수 있음을 발견했습니다. 결론적으로, 이 연구는 GCN5 및/또는 자가포식의 치료적 활성화가 PD 및 기타 α-synucleinopathies 에 도움이 될 수 있음을 시사합니다.