알츠하이머 병은 가장 흔한 신경퇴행성 질환으로, 인지 결함 및 뇌 위축이 대표적 증상으로 나타난다. 알츠하이머 병 환자의 대다수는 산발성 AD (sporadic AD)으로, 노화나 환경적 요소 등이 복합적으로 작용하는 것으로 알려져 있어, 정확한 병리학적 메커니즘이 밝혀져 있지 않다. 최근에 아포지질단백질 (APOE)이 산발성 AD를 일으키는 강력한 위험인자로 알려져면서, 많은 연구들이 진행되고 있다. 특히 여러가지 타입 중 E4 타입의 APOE는 AD의 주요 병리학적 특징인 아밀로이드 플라크 (amyloid plaque)와 신경섬유 매듭 (neurofibrillary tangle)의 생성 및 제거 등을 조절하는 주요 트리거의 역할을 한다는 것이 알려져있다. 유도만능 줄기세포(iPSC)의 등장으로, 질병모델 및 약물 스크리닝과 같은 2D 체외배양 시스템이 큰 발전을 이룩했다. 하지만 이러한 2D 시스템은 조직이 가지고 있는 3D 구조의 복잡성을 효과적으로 반영시키지 못한다는 큰 한계점을 가지고 있었고, 이를 보완할 수 있는 좋은 대체도구로 3D 오가노이드 시스템이 구축되었다. 본 연구에서는 APOE4/4를 가진 sAD 환자, APOE3/3를 가진 가족성 AD (fAD) 환자와 정상인의 혈액으로부터 iPSC를 만들고, 6개월 동안 피질 오가노이드로 분화시켰다. 먼저 TBR1, CTIP2와 같은 피질층 마커의 발현을 확인하였고, AD 병리적 특징인 아밀로이드 베타 (Aβ) 및 인산화된 타우 (p-tau)를 분석하였다. 그 결과 환자 라인에서 Aβ 및 p-tau level이 정상 라인 대비 높게 나타나는 것을 확인하였다. 흥미롭게도, 세포 내 Aβ level은 APOE4/4 sAD 라인에서 높게 나타난 반면, 외부로 분비된 Aβ level은 APOE3/3 fAD 라인에서 높게 나타났다. 또한 용해성의 p-tau level은 APOE3/3 fAD 라인에서 높게 나타난 반면, 불용성의 p-tau level은 오히려 APOE4/4 sAD 라인에서 높게 나타났다. 이를 통해 환자 라인에서의 AD 병리적 특성이 재현되는 것 뿐만 아니라, fAD와 sAD 간의 병리적 패턴의 차이도 확인할 수 있었다. 마지막으로, AD 병리적 특성을 감소시키는 효과를 가진 것으로 알려진 LY-2886721 (BACE1 억제제) 및 라파마이신 (mTORC1 억제제)을 이용하여 오가노이드의 약물반응 연구를 진행하였다. 그 결과, LY-2886721 및 라파마이신을 처리했을 때, Aβ 및 p-tau 의 발현이 처리하지 않은 군 대비 감소하는 것을 확인하였다. 이 결과를 통해, 본 연구에서 제작한 피질 오가노이드가 약물의 효과인 AD 병리적 특성의 감소가 재현되는 것을 보여주었고, 추후 약물 스크리닝에의 적용가능성을 보여주었다.