사람의 경우, 조산은 37주 이전에 태아가 출산 되는 것을 말하며, 이는 다양한 이유에 의한 자궁 근육의 이른 수축에 의해 일어난다. 조산은 태아의 뇌 질환 과 미성숙 폐와 관련된 염증 질환에 원인이 된다. 현재 통용되는 치료제는 자궁 근육의 수축을 막는 것에 집중되어 있는데, 이는 효과가 크지 않으며, 모체에 다양한 부작용을 일으킬 수 있다. 그러므로, 새로운 치료제의 개발과 조산의 분자적 기전을 이해하는 것은 조산의 태아 관련 질병을 감소시키는 면에 필수적이다. Maternal-fetal tolerance 는 maternal-fetal interface (MFI) 에서 면역 레퍼토리에 의해 유지되는 동종 임신에 대한 모체에 의해 확립된 것으로 이 tolerance 가 무너지게 되면 조산이 일어날 수 있다. MFI 에 두번째로 많이 분포된 대식세포는 그들의 형태학적 및 기능적 특징에 따라 크게 M1 (전염증성 유형)과 M2 (항염증성/면역억제 유형), 2 가지 그룹으로 분류되며, 조산에서 대식세포의 역할에 대한 연구는 아직 부족한 실정이다. 최근에, 멜라토닌이 생쥐 모델에서 조산을 억제할 수 있다는 연구가 보고되었지만, 아직 그 기전에 대해 알지 못한다. 그러므로, 이 연구의 목표는 멜라토닌이 MFI 내 대식세포의 극성을 조절함으로써 조산을 억제할 수 있다는 기전을 밝히고자 하는 것이다.
조산 생쥐 모델은 16.5 dpc 에 lipopolysaccharide (LPS)를 자궁 내로 주입하여 유도하며, 급성 염증을 일으킨다. LPS 는 조산을 효율적으로 유도시키며, 빠르면 주입 후 6 시간 뒤부터 조산이 일어나 태아가 사망하고, Il-1β, Tnfα, Cox2, Il-6 와 같은 급성 염증성 사이토카인들이 유의적으로 증가한다. 게다가, 조산이 일어나기 전 자궁 내에 면역세포들의 분포는 증가하거나 감소한다. 흥미롭게도, 조산 생쥐 모델에서 M2 대식세포는 유의적으로 감소하는데 이는 조산 환자에서도 같은 결과를 보인다. 15.5 dpc 에 약리학적으로 대식세포를 제거하기 위해서 임신한 생쥐의 자궁에 clodronate liposome 을 직접적으로 주입하였을 때, 조산이 일어난다. 멜라토닌의 주입은 조산율과 태아의 사망률 및 급성 염증성 사이토카인들의 발현을 상당히 감소시킨다. In vitro 실험에서 멜라토닌 선 처리는 LPS 로 유도된 M1 대식세포의 극성을 M2 대식세포로 유의적으로 재극성화시킨다. 게다가, 멜라토닌은 전체 대식세포와 M2 대식세포를 상당히 증가시켜, 염증이 유도된 조산의 자궁 내 대식세포 극성이 M1 으로 치우친 것을 회복시킨다. 그러나, M1/M2 대식세포의 비율을 회복시키는 멜라토닌의 효과는 decidua 나 placenta 에서는 자궁에서만큼의 효과는 보이지 않는다. 또한, 멜라토닌이 선 처리된 대식세포는 유의적으로 LPS 가 처리된 대식세포와 공 배양된 자궁 근육 세포의 액틴 섬유의 모양과, 조산 생쥐 모델의 자궁에서 수축 관련된 인자들의 발현을 회복시킨다. 일치하게도, CM 의 사이토카인 분석으로 멜라토닌이 LPS 에 의해 유도된 근육 수축을 일으킬 수 있는 사이토카인들의 분비를 유의적으로 감소시키는 것을 확인하였다. 멜라토닌 선 처리는 대식세포에서 M1 마커로 알려져 LPS 처리시 증가한 p38 MAPK, p65 of NF-κb, YAP1 (Y357)의 인산화를 유의적으로 감소시킨다. 또한, 멜라토닌 선 처리는 YAP1 (S127)의 인산화를 증가시켜 YAP1 의 분해를 증가시킨다. 흥미롭게도, Yap1 이 제거된 대식세포에서는 LPS 로 인한 유도가 결핍되어 있으므로 자궁 내 대식세포의 극성 균형이 유지되어, 대식세포 특이적으로 Yap1 이 제거된 생쥐에서는 LPS 로 인한 조산이 대부분 일어나지 않는다. 종합해보면, 자궁 내 대식세포의 극성 불균형은 조산의 병리학적 원인이 될 수 있으며, 멜라토닌은 대식세포의 극성 불균형을 회복시켜 조산을 일으키는 자궁 근육 수축을 막는다.