교모세포종은 악성의 중추신경계 종양 중 하나이며 고식적 치료방법인 수술, 방사선치료, 화학치료로는 예후가 좋지 않고 일반적으로 진단 후 14개월 이내에 사망한다. 교모세포종의 주요 특징 중 하나는 저산소증으로 인한 건강한 조직으로의 높은 침습능력이다. 이러한 침습적 특징은 치료효과를 방해하고 종양 재발로 이어진다. 따라서 종양 미세환경중 하나인 저산소 조건에서의 세포 특징을 이해하는 것은 교모세포종 치료에 새로운 전략을 제안할 수 있다.
Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 9 (ADAM9)은 수정, 세포 이동, 염증 반응, 증식, 세포간 상호작용에 관여하는 프로테아제이다. 또한, ADAM9의 특징 중 하나는 MHC class I polypeptide-related sequence A (MICA)을 절단하는데, 이는 자연살해세포의 활성화 수용체인 NKG2D의 리간드이다. 최근 ADAM9이 저산소증 상태에서 위암, 전림선 암 등에서 과발현 되는 것으로 밝혀졌고 아직 GBM에서는 보고되지 않았다.
우리는 유전체 분석을 통해 TCGA GBM data에서 ADAM9이 positive correlation임을 확인하였으며 이를 실험적으로 증명하기 위해 2가지 GBM 세포주를 이용하여 (U343, U251) 각각 일반 대기 상태 (20% 산소), 저산소증 상태 (1% 산소)에서 배양하여 저산소 표지자인 HIF-1α와 그의 반응 단백질인 GLUT-1의 증가와 proliferation의 감소, ADAM9의 과발현, MICA의 감소, 자연살해세포 중개 살해능의 감소를 확인하였다.
결론적으로 저산소증 상태에서 GBM의 면역 회피 중 하나인 ADAM9-MICA 축의 개념을 증명하였으며 이 발견은 GBM 환자 중에 ADAM9의 발현 레벨이 낮은 환자들 또는 ADAM9을 낮추는 약물을 투여한 환자에게는 자연살해세포를 이용한 면역치료가 하나의 치료 옵션이 될 수 있음을 시사한다.