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Title Page
ABSTRACT
Contents
ABBREVIATIONS 14
I. INTRODUCTION 15
II. METHOD 17
A. Chemicals 17
B. Animals 17
C. In vitro metabolism by liver microsomes 18
a. Rat microsomal preparation 18
b. Preparate of rat microsome 19
c. Identification of involved CYP450 isoforms 19
d. Data analysis 20
D. Pretreatment with CYP inducers and inhibitors in rats 20
E. Intravenous study 21
F. HPLC analysis of tofacitinib 22
G. Pharmacokinetics analysis 23
H. Statistical analysis 24
III. Results 25
A. Tofacitinib metabolism in liver microsomes 25
B. Measurement of V max and K m for disapperarance of tofacitinib pretreated with various CYP inhibitors in liver microsomes. 28
C. Tofacitinib metabolism in liver microsomes pretreated with various CYP inducers 32
D. Pharmacokinetics of tofacitinib after its intravenous administration to rats pretreated with various CYP inhibitors 34
E. Pharmacokinetics of tofacitinib after its intravenous administration to rats pretreated with various CYP inducers 39
IV. DISCUSSION 43
V. CONCLUSION 45
REFERENCES 46
국문요약 49
Table 1. Pharmacokinetic parameters of tofacitinib after intravenous administration... 37
Table 2. Pharmacokinetic parameters of tofacitinib after intravenous administration... 38
Table 3. Pharmacokinetic parameters of tofacitinib after intravenous administration... 41
Table 4. Pharmacokinetic parameters of tofacitinib after intravenous administration... 42
Figure 1. Chemical structure of tofacitinib 16
Figure 2. Metabolic profile of tofacitinib in rat liver microsomes. Concentration... 26
Figure 3. Rate of tofacitinib metabolism as a function of tofacitinib concentration... 27
Figure 4. Metabolism of tofacitinib with NADPH-generating system in rat microsome. 30
Figrue 5. Inhibition kinetics of tofacitinib metabolism by ketoconazole (A),... 31
Figure 6. Metabolism of tofacitinib with NADPH-generating system in rat... 33
Figure 7. Mean plasma concentration-time profile of tofacitinib after intravenous... 36
Figure 8. Mean plasma concentration-time profile of tofacitinib after intravenous... 40
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