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표제지
목차
List of abbreviations 7
I. 서론 13
1. 연구 배경 13
2. 발사르탄 15
2.1. 고혈압 치료제의 종류 15
2.2. 발사르탄의 약물동태학적 특성 18
2.3. 발사르탄의 물리화학적 특징 및 개발현황 21
3. 지질 기반 나노캐리어 시스템 25
3.1. 나노기술과 약물 전달기술 25
3.2. 약물전달시스템에 이용되는 나노 입자의 종류 26
3.3. NLC의 제조 32
3.4. NLC의 Characterization 33
3.5. NLC의 응용 34
4. NLC의 동결건조 제제 36
5. 연구의 목적 37
II. 실험재료및 방법 39
1. 실험 재료 및 시약 39
2. 실험 기구 및 기기 39
3. 동물 40
4. 발사르탄의 고성능 액체 크로마토그래피 41
5. 지질 나노캐리어의 구성성분에 대한스크리닝 41
5.1. 액상지질 및 계면활성제의 용해도 평가 41
5.2. 고형지질의 용해도 평가 42
6. 지질 나노캐리어(NLC) 제조 43
6.1. 처방구성 43
6.2. NLC 제조 43
6.3. Freeze-dried NLC 제조 45
7. 물리화학적 평가 45
7.1. 입자경, 입도 분포 및 제타 포텐셜 측정 45
7.2. 포집효율 평가 45
7.3. 안정성 평가 46
7.4. 주사전자현미경 관찰 (Scanning electron microscopy, SEM) 46
7.5. 시차주사 열량 측정법 평가 (Differential scanning calorimetry, DSC) 47
7.6. 유동성측정 47
8. 용출시험 48
9. In situ closed-loop study 49
10. 약물동태학적 평가 및 분석 52
10.1. 경구 투여 및 혈장 샘플링 52
10.2. LC-MS/MS를 이용한 혈장 내 발사르탄 분석 53
10.3. 약물 동태학적 평가 54
11. 통계학적 분석 54
III. 결과 55
1. 지질 나노캐리어의 구성성분에 대한 스크리닝 55
1.1. VST의 수용해도 측정 결과 55
1.2. VST의 고체 리피드, 액상 리피드및 계면활성제에서의 용해도 측정 57
2. NLC 제조 및 물리화학적 평가 59
2.1. NLC 제조 59
2.2. 제조된 NLC에 대한 물리화학적 평가 61
2.3. 복수성분의 계면활성제를 사용한 NLC의 제조 및 물리화학적 평가 63
2.4. 안정성 평가 66
2.5. DSC 결과 68
3. 용출시험 결과 70
3.1. pH 1.2 용출시험 결과 70
3.2. pH 6.8 용출시험 결과 70
4. In situ closed-loop study 결과 73
5. 약물동태학적 평가 75
6. 동결건조된 NLC 제형의 물성 평가 78
6.1. 입도크기, PDI 및 zeta potential 측정결과 78
6.2. 동결건조된 NLC의 DSC 결과 86
6.3. 동결건조된 NLC의 형태학적 관찰 88
6.4. 용출시험 결과 90
IV. 고찰 93
V. 결론 104
참고문헌 105
국문초록 115
ABSTRACT 117
Table 1. Pharmacokinetic properties of valsartan 19
Table 2. Equilibrium solubility and descriptive terms of VST in various media 56
Table 3. Equilibrium solubility of VST in selected excipients 58
Table 4. Composition of the prepared nanostructured lipid carrier (NLC)... 60
Table 5. Physical characteristics of the prepared nanostructured lipid carrier (NLC)... 62
Table 6. Composition of the prepared nanostructured lipid carrier (NLC)... 64
Table 7. Physical characteristics of the prepared nanostructured lipid carrier (NLC)... 65
Table 8. Pharmacokinetic parameters of VST after oral administration of VST... 76
Table 9. Results of a preliminary screening study of different cryoprotectants for... 82
Table 10. Assessment of the similarity of dissolution profiles between NLC and... 92
Table 11. Release kinetics of NLC formulations by mathematical processing of the... 95
Table 12. Biopharmaceutical Effects of Oral Lipid-Based Systems 98
Table 13. Time needed to reach the maximum plasma concentration (Tmax) of VST...(이미지참조) 102
Figure 1. Mechanism of action of valsartan 17
Figure 2. Schematic illustration of melt-emulsification 44
Figure 3. Illustration of in situ closed-loop study in rats. 51
Figure 4. Physical stability of particle size (㎚; bar) and PDI (line) of the developed... 67
Figure 5. Differential scanning calorimetric thermograms 69
Figure 6. Dissolution profiles of VST suspension and VST-loaded NLC... 71
Figure 7. Dissolution profiles of VST suspension and VST-loaded NLC... 72
Figure 8. Remaining fractions of VST at 2 hours after administration of VST... 74
Figure 9. Plasma concentration profiles of rats receiving the orally administered... 77
Figure 10-1. Size distributions of freeze dried-P-NLC-4 formulations using different... 79
Figure 10-2. Size distributions of freeze dried-T-NLC-4 formulations using... 80
Figure 11. Particle size (nm) of a preliminary screening study of different... 81
Figure 12. Size distributions of VST-loaded P-NLC-4 formulation (a) before and (b)... 85
Figure 13. Differential scanning calorimetric thermograms 87
Figure 14. Scanning electron micrographs of freeze dried P-NLC-4 formulations... 89
Figure 15. Dissolution profiles in pH 6.8 solution of VST-loaded NLC formulations... 91
Figure 16. Correlations at (a) jejunum, (b) ileum, (c) colon between in vivo oral BA... 100
초록보기 더보기
발사르탄의 낮은 용출율과 생체이용률을 증가시키기 위해 지질 나노캐리어를 개발하였다. Tween 80, Kolliphor TPGS, Poloxamer 407와 같은 다양한 계면활성제를 포함한 지질 나노캐리어 (T-NLC, K-NLC, P-NLC)는 melt-emulsification 방법으로 제조하였으며, 입자크기는 449.4~507.5 nm, 제타 포텐셜은 -9.4~-24.2 mV, 포집효율은 94.1~97.8 %의 특성을 나타내었다. 용출 시험은 계면활성제가 포함되어 있지 않은 인공위액 (pH 1.2)과 인공장액 (pH6.8)에서 dialysis method로 실시하였다. 그 결과, 3가지 지질 나노캐리어가 발사르탄 현탁액에 비해 용출율이 크게 증가되었다. 쥐를 이용한 in situ closed-loop study에서는 발사르탄 현탁액에 비해 3 가지 지질 나노캐리어가 공장, 회장, 결장에서 장관흡수율을 모두 증가시킨 것을 확인하였다. 쥐에서의 약물동태학적 평가한 결과, T-NLC, K-NLC, P-NLC는 발사르탄 현탁액에 비해 생체흡수율을 213 %, 286 %, 311 %를 증가시켰다. 나아가서 동결건조제로써 mannitol, Avicel PH 101, Aerosil을 사용하여 입자크기는 작아졌지만 용출율에는 영향을 주지 않는 건조된 NLC 제형을 얻을 수 있었다.
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