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논문명/저자명
Study on the pharmacokinetics and the effect of EDTA on absorption of zinc pyrithione in shampoo = 샴푸제제에 포함된 징크피리치온의 약동학 및 EDTA에 의한 흡수율 변화에 관한 연구 / 정동식 인기도
발행사항
용인 : 단국대학교 대학원, 2016.2
청구기호
TD 615.1 -16-73
형태사항
ix, 60 p. ; 30 cm
자료실
전자자료
제어번호
KDMT1201628055
주기사항
학위논문(박사) -- 단국대학교 대학원, 의학과 약리학전공, 2016.2. 지도교수: 김형건
원문

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Title Page

Contents

Abstract 6

I. Introduction 15

1. Introduction to zinc pyrithione 16

2. Toxicity of zinc pyrithione 17

3. Metabolism of zinc pyrithione 18

4. Zinc pyrithione and EDTA 20

5. Analysis of zinc pyrithione and its metabolites 21

6. Aims and objective 21

II. Materials and Methods 22

1. Reagents 22

2. Preparation of shampoo formulations 22

3. Animal experiments 22

3.1. Animals 22

3.2. Experiment procedure 23

4. Analytical methods 24

4.1. Zinc pyrithione and pyrithione 24

4.2. 2-Methanesulfonylpyridine (MSP) 30

5. Method validation 33

6. Data analysis 33

III. Results 34

1. Method validation 34

1.1. Zinc pyrithione and pyrithione in shampoo solutions 34

1.2. Zinc pyrithione and pyrithione in rat plasma 39

1.3. Zinc pyrithione and pyrithione in rat urine 44

1.4. 2-Methanesulfonypyridine in rat plasma 49

2. Shampoo studies 54

2.1. Analysis of Shampoo Formulations 54

2.2. ZnPT and PT in rat plasma 55

2.3. ZnPT and PT in rat urine 57

2.4. MSP in rat plasma 60

IV. Discussions 65

V. References 68

국문초록 73

Table 1. MS/MS conditions for zinc pyrithione, pyrithione, and IS 27

Table 2. MS/MS conditions for 2-methanesulfonylpyridine and IS 31

Table 3. Intra- and inter-day accuracy and precision for the analysis of ZnPT... 38

Table 4. Intra- and inter-day accuracy and precision for the analysis of ZnPT... 43

Table 5. Intra- and inter-day accuracy and precision for the analysis of ZnPT... 48

Table 6. Calibration line data for MSP in rat plasma 51

Table 7. Intra- and inter-day accuracy and precision for the analysis of MSP in... 53

Table 8. Concentration (㎎/mL) of ZnPT and PT in shampoo solutions... 54

Table 9. Plasma ZnPT concentration (ng/mL) after shampoo in rats 55

Table 10. Plasma PT concentration (ng/mL) after shampoo in rats 56

Table 11. Urine ZnPT amount (µg) during 24 hours after shampoo in rats 58

Table 12. Urine PT amount (µg) during 24 hours after shampoo in rats 59

Table 13. Individual and mean plasma concentration (ng/mL) of MSP in rats... 61

Table 14. Individual and mean plasma concentration (ng/mL) of MSP in rats... 62

Table 15. Pharmacokinetic parameters of MSP after shampoo with 1% ZnPT (A)... 63

Figure 1. Structure of zinc pyrithione 17

Figure 2. Metabolic pathway of zinc pyrithione 19

Figure 3. Reaction of ZnPT and EDTA 20

Figure 4. Product ion scan of zinc pyrithione (ZnPT) 28

Figure 5. Product ion scan of pyrithione (PT) 29

Figure 6. Product ion scan of 2-methanesulfonylpyridine (MSP) 32

Figure 7. Representative chromatograms for ZnPT (left for ZnPT; right for IS) at... 35

Figure 8. Representative chromatograms for PT (left for PT; right for IS) at... 36

Figure 9. Standard calibration curves for ZnPT (A) and PT (B) in shampoo... 37

Figure 10. Representative chromatograms for ZnPT (left for ZnPT; right for IS)... 40

Figure 11. Representative chromatograms for PT (left for PT; right for IS) at... 41

Figure 12. Standard calibration curve for the determination of ZnPT (A) and PT... 42

Figure 13. Representative chromatograms for ZnPT (left for ZnPT; right for IS)... 45

Figure 14. Representative chromatograms for PT (left for PT; right for IS) at... 46

Figure 15. Standard calibration curve for the determination of ZnPT (A) and PT... 47

Figure 16. Representative chromatograms for MSP (left for MSP; right for IS) at... 50

Figure 17. Standard calibration curve for the determination of MSP in rat plasma 52

Figure 18. Mean plasma concentration of MSP in rats after shampoo with 1%... 64

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 징크피리치온은 샴푸에 방부 및 비듬방지 목적의 첨가 성분으로 널리 사용되어 지고 있다. 징크피리치온의 독성과 관련하여 환경 및 실험동물에서의 많은 연구 논문들이 보고되어 왔으며, 징크피리치온의 안전성에 근거하여 현재 유럽연합에서 징크피리치온은 씻어내는 방부 목적의 모발관리제품에는 1%, 그리고 비듬방지 목적의 샴푸에서는 2% 이내로 허용되고 있으며, 국내에서는 비듬방지 목적의 샴푸에서도 1% 이내로 허용되고 있다. 식품의약품안전처의 자료에 따르면 2013년 기준 시중에 유통되고 있는 샴푸 중에 약 28%가 징크리리치온과 EDTA가 함께 사용되고 있는 것으로 보고되고 있다. 이들 조성은 EDTA에 의하여 징크피리치온의 체내 흡수율이 증가할 수 있고 그로 인한 독성을 우려하게 한다. 하지만 현재는 국내외적으로 징크피리치온과 EDTA의 조성에 관한 첨가 기준이 없는 실정이다.

본 연구는 쥐에 징크리피치온만을 포함하는 샴푸 또는 징크피리치온과 EDTA를 함께 포함하는 샴푸를 처리한 후에 징크리리치온의 약동학 및 EDTA에 의한 징크피리치온의 흡수율의 변화를 평가하였다. 징크피리치온, 피리치온 및 징크피리치온의 혈액내 주 대사체인 2-methanesulfonylpyridine (MSP)이 쥐의 혈장 및 뇨에서 측정되었으며 징크피리치온의 전신 노출의 지표로서 평가되었다. 이를 위하여 샴푸제제, 쥐의 혈장 및 뇨에서의 징크피리치온, 피리치온 및 MSP를 정량하기 위한 새롭고 직접적인 동시분석법 및 간단하고 감도가 향상된 분석법이 LC-MS/MS를 이용하여 개발, 확립되었다.

쥐의 혈장에서 징크피리치온 및 피리치온은 두 그룹(1% 징크리치온 샴푸군 및 1% 징크피리치온과 2% EDTA 샴푸군) 모두에서 검출되지 않았지만, 24시간동안 수집된 쥐의 뇨에서 피리치온의 양은 1% 징크피리치온과 2% EDTA 샴푸군에서 1% 징크피리치온 샴푸군보다 약 4 배 높게 관찰되었으며, 또한 혈장내에서 징크피리치온의 대사체인 MSP의 노출은 1% 징크피리치온과 2% EDTA 샴푸군에서 1% 징크피리치온 샴푸군보다 약 2.6 배 높게 관찰되었다. 이 결과는 각 샴푸에서의 징크피리치온과 피리치온의 함량 분석결과에서도 확인했듯이 징크피리치온이 EDTA에 의하여 피리치온 이온으로 부분적인 해리가 일어나고 그로 인하여 피리치온의 흡수가 증가했기 때문으로 판단된다. 그러므로 징크피리치온이 포함된 미용제품 또는 비듬방지용 샴푸에서 EDTA의 사용에 관한 기준은 징크피리치온의 독성에 대한 충분한 검토 및 연구를 통해서 확립되어져야 할 것이다.

본 연구는 EDTA에 의하여 유발될 수 있는 징크피리치온의 안전성 문제와 관련하여 EDTA에 의한 징크피리치온의 약동학적 변화에 대한 정보를 제공하고 있다.

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