인슐린저항성은 비만으로 인한 간과 근육에서 지방 축적과 고혈당으로 유도된 세포내 스트레스 환경하에서 세포내 칼슘 증가와 밀접한 연관성이 있는 것으로 알려져 있다. 최근의 연구 결과에 따르면 비만은 세포내 칼슘 향상성의 손상을 유발하여, 세포내 칼슘이 증가되면 세포막에 존재하는 phosphoinositides와 결합하여 칼슘-phosphoinositides가 형성하게 되면 AKT, PLCδ, IR 와 같은 PH 도메인을 가진 단백질의 세포막 이동을 억제하여 당 대사 이상과 인슐린 저항성을 유발하는 것으로 알려져 있다. 그러나 비정상적인 세포 내 Ca2+ 향상성 이상에 대한 기초적인 작용기전은 거의 알려지지 않았다. 따라서 본 연구에서는 비만에 의해 칼슘 펌프 단백질의 활성이 HECT 형 유비퀴틴 연결효소인 Nedd4-2(NEDD4L)에 의해 세포내 칼슘이 증가시 프로데아좀 분해에 의해서 조절된다는 것을 발견했다. 또한, 우리는 비만에 의해 증가된 세포내 칼슘 증가는 AKT에 의한 NEDD4-2의 인산화 억제로 인하여, NEDD4-2의 C2 도메인 및 WW 도메인 매개 세포막 이동을 통하여 세포막에 존재하는 PMCA2 다백질과 결합 및 프로데아좀 의존적 분해를 유도하여 세포 내 칼슘의 증가를 유도하고 세포 내 칼슘을 증가시켜 인슐린 저항성 및 세포 내 칼슘 향상성을 더욱 악화 시킬 수 있다는 것을 밝혔다. 따라서, 우리의 연구 결과는 NEDD4-2가 비만과 관련된 세포 내 칼슘 향상성 저하 및 인슐린 저항성을 치료하기 위한 잠재적 치료 대상임을 야기한다.