비만의 유병률은 한국 외에도 글로벌 사회문제로 대두된 지 오래인데 해결책이 부진한 이유는 비만을 발생하는 원인 혹은 발생 후 관련된 합병증 발병이 특발성 유전적인 원인도 있지만 다인성 비만 환경 인자 간 (obesogenic factors) 복합적인 상호작용으로 진행되기 때문이다. 제2형 당뇨병, 비알코올성 지방간, 폐쇄성 무호흡증, 고혈압, 심혈관 및 뇌혈관 질환, 이상지질혈증 등의 질환들이 체중감소를 통해 질환을 예방하고 개선할 수 있다는 점이 그 근거이다. 특히 비알코올성 지방간 (NAFLD)의 발생률 및 기전을 추적하면 비만의 기전과의 차이를 발견하기가 쉽지 않다. 따라서 항비만 기전 연구의 목적에 따라 적절한 동물모델을 사용하는 것은 동물생명윤리 외 경제적인 측면에서 매우 중요하다.
비만을 유도하는 high fat diet-induced obesity (DIO) 모델 디자인은 항비만 약물 및 기능성 식품개발에 널리 사용하고 있다. 그러나 fat % (45~60%)와 투여 기간 (4~12주)에 따라 간 독성 등 부작용 문제 등이 비만 연구의 장애가 되고 있다. 본 연구의 목적은 60% 고지방식이를 단기간 (2주) 투여하여 다양한 조직에서의 손상 정도, 염증지표 및 지방생성 및 인슐린/렙틴 저항성 등을 조사하여 연구목적에 따른 DIO 모델의 활용성을 다양화하는데 기여하고자 한다.
본 실험은 생후 4주령의 수컷 Sprague-Dawley rats (DBL Co., Ltd., Korea)을 첫 일주일간 적응 사육한 후, 무작위로 각각 6마리씩 2군으로 분리하였다. 대조군 (Con)에는 9% 지방을 함유한 식이 (Rodfeed, DBL Co., Ltd., Korea)를 실험군 (High fat)에는 60%E 지방을 함유한 식이 (HF; D12492, DBL Co., Ltd., Korea)를 공급하였다. 본 실험은 성신여자대학교 동물연구윤리위원회로부터 승인 (SSWIACUC-2021-008-1)을 받은 후 진행되었다.
대조군 (Con) 대비 2주간 투여한 HF군 (60% fat)에서 간 독성 (AST, ALT) 및 기관무게 (간, 비장, 신장)의 차이는 없으며 체중 증가량, 식이 효율, 혈당, 지방조직 (신장, 내장지방, 부고환)무게, 간 조직의 지방합성단백질 발현 (PPAR-γ, C/EBPβ), 염증 유도 사이토카인 (TNF-α, IL-6) 등이 유의적으로 증가하였다. Con 대비 HF군에서 혈중 중성지방과 콜레스테롤은 감소하였으나 간의 중성지방 증가 및 H&E 염색기반 지방조직의 변화 등으로 지방간이 형성됨을 확인하였다. 반면 Con 대비 HF군의 지방 조직에서 분비되는 사이토카인으로 식이조절에 관여하는 비만유전자 leptin과 항비만 사이토카인인 adiponectin을 동시에 감소하였다.
고지방식이 2주간 투여 기간에 따른 DIO 모델에서 간 조직의 지방합성 및 염증성 지방간 형성에는 적절하지만 조직간 지질대사 항상성을 확인하는 사이토카인 기전 등을 확인하기에는 투여 기간이 부족하다고 생각한다. 그러나 비만을 기반으로 하는 NAFLD 및 NASH 등과 연계된 식품 및 약물 개발에는 본 연구모델이 경제적이며 효율적이라고 생각한다.
아울러 최근 비만 관련 수치를 호전시켜 인슐린 감수성 개선 등의 효과 때문에 특이질환 식이치료로 사용하던 저탄수화물 고지방 식사가 다이어트 프로그램으로 자주 활용되고 있다. 그러나 건강한 사람에게서 저탄고지 식사는 인슐린 감수성 개선 효과보다 지질대사 이상을 초래하여 궁극적으로 인슐린 및 사이토카인 저항성을 유발하여 대사이상 등 부작용이 우려되므로 장기간의 저탄고지 식이요법은 부적절하다. 물론 인체시험에 적용하기는 어려우나 2주간의 고지방 식사로도 충분히 지방간이 나타나므로 유념하여야 한다. 저탄수화물 식사는 고지방 외에도 고단백질 식사로 전환되므로 특이질환자에게 매우 위험하므로 향후 체중조절에 효과적이며 부작용을 최소화하는 적절한 에너지 영양소의 비율 배분을 위한 인체 중재 시험이 시행되어야 할 것이다.