폐암은 초기 증상이 없어 조기 진단이 어렵고 기존 화학 항암제 효과도 떨어져 우리나라를 비롯해 전세계적으로 치사율이 가장 높은 암종이다. 비소세포폐암 (NSCLC)은 폐암의 85%를 차지하며 발병 원인의 30%는 EGFR, KRAS 그리고 ALK 와 같은 유전자 변이에서 시작된다. 이러한 유전자 변이를 표적으로 한 연구가 활발히 진행되고 있으나 암은 증식, 전이, 혈관신생 등 생체 내 복잡한 상호작용에 의해 변화하고 발달하기 때문에 시험관 내 실험 (in vitro)으로는 한계가 있어 동물 모델을 기반으로 한 생체 내 실험 (in vivo)을 통한 연구는 필수적이다. 본 연구에서는 암 연구와 신규 약물 개발에 효과적인 제브라피쉬 이종이식 모델을 제시한다.
제브라피쉬 이종이식 모델을 구축하기 위해 우선 EGFR 변이 비소세포폐암 환자에서 사용중인 1 세대 표적항암제인 게피티닙 (Gefitinib)을 비소세포폐암을 이식한 제브라피쉬에 처리하였고, 세포에서의 LC 50 농도의 게피티닙은 제브라피쉬 배아에 형태이상이나 발달장애 등 특별한 독성 없이 이식한 비소세포폐암 세포인 HCC827 세포에 대하여 성장 억제 효과를 보인다는 것을 확인하였다. 또한 혈관조직특이적으로 형광을 발현하는 형질전환 제브라피쉬 Tg(fli1:EGFP)를 이용하여 세포의 성장 및 증식이 확연히 감소하는 것을 제브라피쉬 배아 내에서 실시간으로 시각화하여 관찰하였으며 HCC827 세포와 H1975 세포를 이식한 제브라피쉬를 용해하여 RNA 와 단백질 발현 정도를 확인한 결과, 게피티닙을 처리한 HCC827 세포에서만 EGFR 과 EGFR 신호전달계의 인산화가 감소되었음을 확인하였다. 이러한 제브라피쉬 이종이식 모델을 이용하여 게피티닙에 저항성을 가진 비소세포폐암에 대한 신규약물을 스크리닝한 결과 GPX4 억제를 통해 암세포의 성장과 증식을 방해하는 RSL3 가게피티닙 저항성을 가진 H23 세포와 H1299 세포에 반응하였고 p53 을 활성화하여 암세포의 성장과 증식을 억제하는 A1 은 게피티닙 저항성을 가진 A549 세포와 H460 세포에 반응하는 것을 관찰하였다.
이러한 결과는 제브라피쉬 이종이식 모델이 암세포의 성장, 증식 및 이동의 발달과정을 실시간으로 확인하는데 유용하며, 신규 약물 탐색을 위한 동물 모델로서 사용할 수 있다는 가능성을 제시하였다.