비알코올성 지방간질환은 비교적 초기 단계이고 위험도가 낮은 단순 지방증부터 심각한 간의 염증과 섬유화가 특징인 비알코올성 지방간염에 이르는 대사성 질환이다. 비알코올성 지방간염은 간 경변과 간암으로까지 진행될 수 있기 때문에 초기에 비알코올성 지방간질환을 진단할 수 있는 분자 마커를 발견하는 것이 중요하다. 이를 위해 많은 연구가 진행되었음에도 불구하고, 생식세포 변이와 비알코올성 지방간질환의 직접적인 연관성에 대해서는 많이 알려지지 않았고, 특히 체세포 변이에 대한 연구는 부족하다. 따라서 본 연구에서는 전장 유전체 시퀀싱과 전장 엑솜 시퀀싱의 종합적인 분석을 고려해 구축한 특정 조직에서 체세포변이 발굴에 최적화된 파이프라인을 이용해 비알코올성 지방간질환과 관련된 체세포 변이를 발굴하고자 한다.
이 파이프라인은 120명의 비알코올성 지방간질환 환자로부터 얻은 혈액과 간 조직 데이터의 비교 분석을 통해 생식세포 변이를 제거하도록 설계하였으며, 추가로 모든 인종에서 적용 가능한 변이를 찾고자 한국인 참조 유전체 데이터베이스(KRGDB)를 활용해 한국인 특이적인 변이(K-SNP)를 제외하였다. 이 분석으로부터 504개의 유전자와 관련된 861개의 체세포 변이 사이트를 얻을 수 있었고, 각각의 체세포 변이 사이트에서 변이의 빈도를 분석하고 배타적 또는 비배타적 변이를 구분해 다양한 측면에서 해당 변이의 영향을 연구하였다.
504개의 유전자 중, 120명의 비알코올성 지방간질환 환자에서 변이 빈도가 높은 유전자인 CLEC4M과 TUBA4A의 경우 변이가 있는 환자와 없는 환자의 유전자 발현 정도를 비교해 보았을 때, 변이가 있는 경우 발현량이 현저히 감소하는 것을 확인할 수 있었다. 또한, 배타적 변이에 속하는 유전자 중 58개의 유전자에서 변이가 있는 경우와 없는 경우를 비교하였을 때 통계적으로 유의미한 발현 패턴의 차이를 보이는 것을 확인할 수 있었다. 이러한 결과는 간 조직 특이적인 체세포 변이를 발굴하기 위해 최적화된 분석 파이프라인을 통해 얻은 504개 유전자의 변이가 비알코올성 지방간질환의 진행에서 전사체 수준에도 영향을 줄 수 있는 잠재적 요인임을 시사하고 이를 비알코올성 지방간질환의 분자적 마커로 제안한다.