Histone deacetylase (HDAC)은 히스톤 및 비히스톤 기질의 탈아세틸화 작용을 통해 유전자 발현과 세포항상성 유지에 핵심 역할을 한다. HDAC은 4 개의 class로 분류되며 Zn2+ 의존적인 Class I, II, IV 및 NAD+ 의존적인 Class III로 구분된다. 이러한 HDAC 은 다양한 암종, 염증성 질환 및 희귀질환에서 과발현되어 있으며 다양한 질병을 타겟으로 연구 개발 진행중에 있다. 현재 HDAC 저해 약물은 대부분 항암제로 비선택적 저해제로 다양한 부작용이 보고되어 이를 감소시키기 위해 선택적 저해제의 연구가 대두되고 있다.
HDAC6는 classII HDAC으로 분류되며 퇴행성뇌질환, 자가면역질환, 암 등과 밀접한 연관성을 보인다. HDAC8은 특이적인 classI HDAC으로 폐암, 췌장암, 난소암, 유방암, 신경모세포종 등의 다양한 암과 밀접한 연관성이 있다.
선행연구를 통해 HDAC6/HDAC8에 선택적 저해활성을 보이는 퀴놀린 유도체에 대한 구조-활성상관관계연구를 통해 퀴놀린이 핵심골격임을 확인하였다. 본 연구는 퀴놀린을 핵심골격으로 고정하여 C2번 위치에 다양한 치환기를 도입하여 cap 영역 변화를 시도하고 C7번 위치에 할로겐 치환기 및 linker size 변화를 시도하였다. 합성된 6종의 2-페닐퀴놀린유도체에 대하여 HDAC 효소 저해 활성, 유방암 세포성장 억제능, 대사 안정성을 각각 평가하였다.
그 결과 퀴놀린의 C2번 위치에 bulky 한 그룹이 도입되는 경우 HDAC8보다 HDAC6에서의 저해활성이 증가하였고 퀴놀린과 hydroxamate 와 연결된 spacer 가 효소 저해활성에 필수적임을 확인하였다.
본 연구는 대표 화합물에 대한 분자모델링을 통해 구조 및 활성과의 상관성을 분석하여 이를 토대로 향상된 활성과 선택성이 증대된 HDAC6/8 저해제의 발굴을 위해 기여할 것이다.